原发性肿瘤侧性与阴性超选择状态对RAS野生型转移性结直肠癌患者抗EGFR维持治疗策略的调控作用：两项随机临床试验的个体患者数据汇总分析

本研究针对RAS野生型(WT)转移性结直肠癌(mCRC)患者，探索了原发性肿瘤侧性和阴性超选择状态对抗EGFR维持治疗策略的预测价值。通过对PanaMa和Valentino两项II期随机临床试验的个体患者数据(IPD)进行汇总分析，发现左侧原发且阴性超选择（无抗EGFR耐药相关基因变异）的患者从帕尼单抗(Panitumumab)单药维持治疗中获益显著。研究为mCRC精准维持治疗策略的选择提供了重要循证依据，尤其支持对左侧原发且阴性超选择患者采用抗EGFR单药维持方案以优化疗效并降低毒性。

　　

在转移性结直肠癌(mCRC)治疗领域，抗表皮生长因子受体(EGFR)靶向药物与化疗的联合方案已成为RAS野生型(WT)患者的重要选择。然而，如何为完成诱导治疗的患者选择最优维持策略，一直是临床实践中的难题。既往研究显示，原发性肿瘤位于左侧（脾曲至直肠）的患者对抗EGFR治疗更敏感，而右侧（盲肠至横结肠）患者则获益有限。此外，通过"阴性超选择"(negative hyperselection)筛选无抗EGFR耐药相关基因变异（如RAS、BRAF V600E、PIK3CA等）的患者，可进一步提高治疗精准度。但这两项重要生物标志物对维持治疗策略选择的指导价值尚不明确。

为回答这一关键问题，Alexej Ballhausen等研究者对PanaMa和Valentino两项II期随机临床试验进行了个体患者数据(IPD)汇总分析。这两项试验均采用FOLFOX（奥沙利铂+5-FU/LV）联合帕尼单抗诱导治疗后，随机分配至不同维持方案：PanaMa试验比较5-FU/LV±帕尼单抗，Valentino试验比较帕尼单抗单药vs联合5-FU/LV。研究主要采用靶向二代测序(NGS)检测耐药相关基因突变，免疫组化(IHC)和原位杂交(ISH)评估HER2过表达/扩增，通过Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

【患者特征与基因变异谱】

研究纳入607例接受诱导治疗的患者，其中589例有原发灶侧性数据（左侧80.2%），511例完成超选择分析（阴性超选择63.9%）。基线分析显示右侧肿瘤患者女性比例更高(52.0% vs 29.4%)，而左侧和阴性超选择组肝局限性疾病更常见。基因检测发现24.1%患者存在至少一种耐药相关变异，最常见为BRAF V600E(34.2%)、PIK3CA(25.2%)和RAS(23.6%)突变，11.4%存在HER2过表达/扩增。

【诱导治疗的预后价值】

左侧肿瘤对比右侧显示出更优的客观缓解率(69.2% vs 49.0%)、中位PFS（HR=0.74）和OS（HR=0.60）。阴性超选择组同样具有显著生存优势（PFS HR=0.65，OS HR=0.57）。联合分析发现左侧且阴性超选择患者预后最佳，对比右侧且基因变异组PFS风险降低47%（HR=0.53），OS风险降低63%（HR=0.37）。

【维持治疗的预测价值】

在336例左侧且阴性超选择患者中，帕尼单抗单药维持对比5-FU/LV单药显著延长PFS（HR=0.58），而加用5-FU/LV未带来额外获益（联合vs单药HR=1.16）。右侧肿瘤患者中，仅BRAF V600E野生型亚组从5-FU/LV+帕尼单抗维持中获益。值得注意的是，将超选择标准简化为仅包含临床常规检测的RAS/BRAF/HER2变异时，预测效能保持一致。

这项研究首次系统评估了原发灶侧性与超选择状态对抗EGFR维持治疗的联合预测价值。结果表明，对于左侧原发且阴性超选择的RAS WT mCRC患者，帕尼单抗单药维持可达到与联合方案相当的疗效，同时避免不必要的化疗毒性。这一发现为临床实践提供了重要启示：在精准医学时代，基于生物标志物的治疗降阶梯策略既能保持疗效，又可改善患者生活质量。研究同时证实，即使采用临床常规检测的有限基因panel（RAS/BRAF/HER2）也能有效指导治疗决策，这对资源有限的医疗机构尤为重要。未来研究需进一步明确各耐药变异对维持治疗影响的相对权重，并探索右侧肿瘤患者的最佳治疗策略。