激动剂结合的人源大麻素受体CB1晶体结构揭示激活机制与药物设计新靶点

来自国际团队的研究人员通过解析人源大麻素受体CB1与两种激动剂（AM11542和AM841）的复合物晶体结构，揭示了配体结合口袋体积缩减53%、G蛋白结合区扩张等关键构象变化，首次实验证实Phe2003.36/Trp3566.48双触发开关机制，为Δ9-THC及合成大麻素类药物设计提供原子精度模板。

　　

科学家们成功捕捉到人源大麻素受体1型（CB₁）与四氢大麻酚类似物AM11542及六氢大麻酚AM841结合的"分子快照"。这些高分辨率结构显示，相较于拮抗剂结合状态，激动剂诱导的CB₁发生显著形变——配体结合口袋如同压缩的弹簧般收缩了53%，而G蛋白偶联区域则像展开的翅膀般扩大。最令人振奋的是，研究者首次在实验中观测到编号为Phe200^3.36和Trp356^6.48的两个氨基酸残基构成精妙的"双联开关"，这对黄金搭档的协同运动如同启动汽车的双重钥匙，对受体激活至关重要。这些发现不仅解释了大麻主要活性成分Δ⁹-THC的作用机制，更为设计靶向CB₁的精准药物提供了"分子蓝图"，未来或可开发出治疗疼痛又不产生"上头"副作用的新型化合物。