母体应激通过胎儿肥大细胞编程触发婴幼儿湿疹的分子机制研究

这篇开创性研究揭示了母体应激（PS）通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调控羊水皮质酮浓度，直接改变胎儿皮肤肥大细胞（表达Nr3c1）和感觉神经元功能，导致子代出生后对无害机械摩擦产生湿疹样病变。研究通过基因敲除（Mcpt5+肥大细胞）和药物干预（甲吡酮）验证了这一机制，为婴幼儿特应性皮炎（AD）的早期干预提供了新靶点。

　　

母体应激触发婴幼儿湿疹的神经免疫机制

摘要

母体妊娠期应激（PS）通过HPA轴介导的羊水皮质酮波动，重编程胎儿肥大细胞和感觉神经元功能，导致子代出生后对机械摩擦产生湿疹反应。该研究首次建立PS诱导的婴幼儿湿疹模型，揭示肥大细胞-神经元单元在疾病中的核心作用。

主要发现

1. 轻度机械刺激诱发PS子代湿疹

采用束缚应激联合强光照射（E13-E18）建立PS小鼠模型。PS子代在8周龄（W8）时，虽皮肤结构正常，但基线经表皮水分流失（TEWL）显著升高，血清IL-5、IL-9等2型细胞因子增加。通过胶带剥离或湿纱布摩擦等无害机械刺激，PS子代迅速出现湿疹样病变，表现为表皮增厚（H&E显示角质形成细胞增生）和混合炎症反应（TSLP/IL-17A/IFN-γ基因表达），而Nav1.8⁺神经元缺失模型证实炎症发生不依赖感觉神经元。

2. 机械超敏反应与神经元重塑

行为学检测（von Frey纤维/粘胶带试验）显示PS子代机械敏感性增强。单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现背根神经节（DRG）中非肽能神经元（MrgprD⁺）和C-低阈值机械感受器（c-LTMR，TH⁺）基因表达上调。三维成像显示皮肤中Tubβ3⁺TH⁺纤维密度增加，但交感神经化学切除（6-OHDA）未改善表型，提示神经元异常独立于炎症发生。

3. 肥大细胞的表观遗传重编程

流式分选显示PS子代皮肤肥大细胞（CD117⁺FcεRI⁺）在稳态下即呈现脱颗粒状态（荧光亲和素染色阳性）。单细胞转录组和染色质可及性分析（snATAC-seq）发现530个差异表达基因（DEG），涉及颗粒形成（Vamp8）、代谢（Atp5e）和糖皮质激素响应通路（Ramp1）。在E18.5胎儿皮肤中，卵黄囊来源的肥大细胞（Cdh5⁺谱系追踪）已出现异常激活，而成年后（W24）随着肥大细胞自然更新，表型自发缓解。

4. 皮质酮的直接调控作用

妊娠期应激使母体血清和羊水皮质酮浓度短暂升高（ELISA验证），而胎儿自身激素水平正常。体外实验证实皮质酮可直接激活胎儿肥大细胞（钙流实验），且甲吡酮（CYP11B1抑制剂）阻断皮质酮合成后，子代湿疹和神经元超敏反应完全消失。人类队列研究显示，特应体质孕妇妊娠早期皮质酮水平显著升高（HELMS队列，n=58），与小鼠数据形成转化医学印证。

讨论

该研究提出"胎儿起源假说"：母体HPA轴波动通过Nr3c1信号通路，在子宫内即改变肥大细胞-神经元交叉对话，使子代皮肤屏障处于"脆弱状态"。这种程序化异常虽可随年龄自发缓解（W24肥大细胞更替），但可能为后续特应性进程（atopic march）埋下伏笔。研究为早期干预提供了双重靶点——针对母体的皮质酮调控（如应激管理）和针对胎儿的肥大细胞重编程（如Mcpt5⁺细胞选择性调控）。