可卡因化学遗传学：通过合成生理学手段抑制药物寻求行为的创新研究

本研究针对可卡因成瘾治疗中多巴胺系统干预的副作用问题，开发了一种可卡因门控离子通道（coca-5HT3/coca-GlyR）的合成生理学方法。通过在侧缰核（LHb）表达可卡因激活的兴奋性通道，成功抑制了可卡因自我给药行为，同时不影响自然奖赏行为。该技术特异性靶向可卡因诱导的多巴胺释放，为成瘾治疗提供了精准干预策略，相关成果发表于《Nature》。

　　

可卡因成瘾是全球性的公共卫生难题，其核心机制是通过阻断多巴胺转运体(DAT)增加细胞外多巴胺水平，形成正反馈循环。传统干预手段因同时影响基础多巴胺功能，会导致运动、学习和觉醒等生理功能受损。更棘手的是，成瘾回路与自然奖赏系统高度重叠，使得特异性干预成为重大挑战。在此背景下，Juan L. Gomez团队创新性地提出"合成生理学"概念，通过设计仅响应可卡因的人工信号系统来打破这一恶性循环。

研究采用蛋白工程构建可卡因门控离子通道，通过膜电位测定、电生理记录和放射性配体结合实验验证通道特性。使用AAV病毒载体在Sprague-Dawley和Long Evans大鼠模型中进行行为学测试，结合小动物PET成像和光纤光度法监测多巴胺动态变化。

【Cocaine-activated ion channels】

研究人员基于α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nAChR）配体结合域和5-HT₃或GlyR离子孔结构域，构建了嵌合离子通道。通过关键位点突变（L141G/G175K/Y210F/Y217F），获得对可卡因高度特异（EC₅₀=1.5μM）且对乙酰胆碱（ACh）敏感性降低100倍的coca-5HT3通道。该通道可被1-3μM可卡因激活，引发海马神经元去极化和动作电位发放，而对主要代谢物和其他成瘾药物无响应。

【Cocaine chemogenetics blunts self-administration】

在侧缰核（LHb）表达coca-5HT3的大鼠显示：在0.125和0.25 mg/kg剂量下可卡因自我给药次数显著减少（P=0.01和0.04），但高剂量（0.5-1 mg/kg）和食物奖赏行为不受影响。开放场实验和蔗糖偏好测试证实，该干预特异性针对可卡因，不影响基础运动功能和自然奖赏。

【Cocaine chemogenetics blunts dopamine rise】

[¹⁸F]fallypride PET显示，对照组在伏隔核（NAc）出现显著可卡因诱导的多巴胺位移（P=0.01），而coca-5HT3组此效应减弱（三因素方差分析P<0.001）。光纤光度法进一步证实，5-20 mg/kg可卡因注射后，对照组GRAB_DA信号显著升高（P=0.002），而实验组无统计学差异。

这项研究开创性地将合成生理学理念应用于成瘾治疗，其核心价值体现在：1）时间特异性：干预与可卡因暴露动态耦合；2）空间特异性：通过靶向LHb-VTA-NAc通路选择性调控药物奖赏；3）分子特异性：设计的通道对可卡因响应阈值（1-3μM）与脑内给药浓度完美匹配。这种"药物触发的负反馈"机制为其他成瘾物质和激素代谢物的研究提供了范式，也为基因治疗提供了新思路。特别值得注意的是，该方法克服了传统干预影响自然奖享的难题，在成瘾治疗领域具有重大转化潜力。