癌症细胞通过MIRO2介导的线粒体转移诱导癌症相关成纤维细胞分化：肿瘤微环境重塑的新机制

本研究揭示了癌症细胞通过隧道纳米管(TNTs)将功能性线粒体转移至成纤维细胞的关键机制，发现线粒体运输蛋白MIRO2是介导这一过程的核心分子。研究人员通过共培养体系、异种移植模型和单细胞测序等技术，证实转移的线粒体能诱导成纤维细胞获得促肿瘤表型（CAFs），显著促进肿瘤生长。该发现为靶向肿瘤微环境提供了新策略，相关成果发表于《Nature Cancer》。

　　

在肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞(CAFs)是促进肿瘤进展的关键角色，但其激活机制尚不完全清楚。传统观点认为CAFs主要受细胞因子调控，而这项突破性研究揭示了更直接的细胞间通讯方式——癌症细胞竟能通过"线粒体捐赠"重塑成纤维细胞的功能。

研究团队通过多学科技术手段系统解析了这一现象。利用荧光标记的线粒体追踪技术，首次在共培养体系和异种移植模型中发现，A431鳞癌细胞、MDA-MB-231乳腺癌细胞等能将功能性线粒体通过隧道纳米管(TNTs)转移至成纤维细胞。单细胞测序数据显示，接受线粒体的成纤维细胞(称为Mito-CAFs)高表达典型CAF标志物如INHBA(编码激活素A)、IL6和COL1A1，同时表现出代谢活性增强和促肿瘤分泌组特征。

关键技术包括：

1. 1.

   采用MitoTracker标记和Su9-RFP/GFP双荧光系统追踪跨细胞线粒体转移

2. 2.

   建立MitoCeption技术（线粒体移植）直接验证功能影响

3. 3.

   整合scRNA-seq和空间转录组分析临床样本中MIRO2表达模式

4. 4.

   通过FluidFM纳米操作平台实现单细胞线粒体注射

5. 5.

   使用TCGA数据库进行跨癌种生存分析

主要研究结果：

癌症细胞通过TNTs转移线粒体至成纤维细胞

共培养实验显示，约10-100μm长的TNTs是线粒体转移的主要通道，该过程依赖肌动蛋白聚合而非微管。抑制exocyst复合体组分SEC3/SEC5可显著减少转移效率。

体内外验证线粒体转移事件

通过种属特异性SNP分析、人源mtDNA检测和免疫荧光共定位，在异种移植瘤的COL1⁺基质细胞中确认了人源线粒体存在。

线粒体转移诱导CAF表型

RNA-seq显示Mito-CAFs同时具有炎症性CAF(iCAF)和肌成纤维样CAF(myCAF)特征。其分泌组促进癌细胞迁移，脱细胞基质(dECM)增强肿瘤细胞集落形成。

MIRO2是转移的关键调控因子

空间转录组发现MIRO2在肿瘤侵袭前沿高表达。敲低MIRO2导致线粒体在癌细胞内聚积，转移效率下降60%，显著抑制肿瘤生长。过表达MIRO2则增强转移能力。

功能性线粒体是CAF重编程必需条件

使用CCCP处理或低mtDNA(lmt)癌细胞来源的线粒体进行移植，发现受体成纤维细胞的促肿瘤功能显著减弱，证实线粒体活性与CAF转化直接相关。

这项研究开创性地揭示了肿瘤-基质互作的新范式：癌症细胞通过MIRO2依赖性线粒体转移，主动"武装"周围成纤维细胞为其所用。该发现不仅为理解肿瘤微环境演化提供了新视角，更提示靶向MIRO2或线粒体转移过程可能成为多种恶性肿瘤的治疗策略。特别值得注意的是，MIRO2在多种癌症侵袭前沿的特异性高表达，使其成为极具潜力的治疗靶点。研究采用的MitoCeption和FluidFM等前沿技术，也为细胞器移植研究建立了方法论范式。