基于AI进化与抗原性模型的流感疫苗株选择新策略：VaxSeer系统提升疫苗匹配精准度

本研究针对流感疫苗有效性持续低于40%的难题，开发了AI驱动的VaxSeer系统。通过整合HA蛋白序列的进化预测（dominance predictor）和抗原性分析（antigenicity predictor），构建覆盖分数（coverage score）模型，在10年回溯性验证中显著优于WHO推荐株选择。该系统与CDC疫苗有效性数据显著相关（Pearson r=0.861），为疫苗株筛选提供了计算生物学新范式。

　　

流感病毒每年导致的全球公共卫生负担高达300-500万重症病例，而现有疫苗平均有效性不足40%。这一困境的核心在于病毒HA蛋白的快速抗原漂移（antigenic drift）与疫苗生产周期存在6-9个月的时间差。传统WHO专家会议基于有限HI（hemagglutination inhibition）数据和病毒监测的推荐方式，难以准确预测未来流行株的抗原特征。2014-2015年北半球流感季中，疫苗株与流行株的错配更导致有效性骤降至6%，凸显现有决策体系的局限性。

Wenxian Shi团队在《Nature Medicine》发表的这项研究，开创性地将深度学习与病毒进化动力学相结合。研究者从GISAID数据库获取394,090条HA蛋白序列，整合WHO合作中心（Francis Crick Institute）2003-2023年的HI测试数据，构建了双轨预测系统：基于Transformer语言模型和常微分方程（ODE）的dominance predictor动态模拟病毒株优势度演变；采用MSA Transformer架构的antigenicity predictor则通过疫苗-病毒HA蛋白对齐预测HI值。两者协同生成的覆盖分数（coverage score）量化了疫苗株对未来流行株的抗原覆盖广度。

关键技术方法

1. 1.

   数据构建：从GISAID获取28,546条A/H3N2和23,736条A/H1N1的HA全长序列，时间跨度为2003-2023年；HI测试数据涵盖70,631对A/H1N1和63,299对A/H3N2疫苗-病毒组合

2. 2.

   动态优势度预测：12层GPT-2模型参数化ODE方程，模拟病毒株频率随时间变化

3. 3.

   抗原性预测：12层MSA Transformer处理疫苗-病毒HA序列对，回归预测HI值

4. 4.

   有效性验证：采用CDC、I-MOVE和SPSN三大洲10年疫苗有效性临床数据

主要研究结果

疫苗选择基于预测覆盖分数

在2012-2021年的回溯性验证中，VaxSeer推荐株的实证覆盖分数（empirical coverage score）在A/H3N2亚型9/10年份、A/H1N1亚型6/10年份超越WHO推荐株（P=4.1×10^-5）。2019年北半球流行季中，WHO推荐株仅覆盖新兴支系3C.3a1，而VaxSeer选择株能同时覆盖主导支系3C.2a1b.1a/b和3C.2a1b.2b/a。

预测覆盖分数与疫苗有效性相关

覆盖分数与CDC疫苗有效性显著相关（Spearman ρ=0.891，P<0.001），能区分高有效性（≥40%）和低有效性疫苗（P=0.026）。在疾病负担方面，覆盖分数与CDC估计的美国门诊量减少数呈正相关（r=0.699）。

优势度预测器性能

相比静态适应度景观模型（CSCS、EVEscape），动态ODE模型的实证覆盖分数预测误差降低23.7%（MAE=0.217 vs 0.285），对top20%优势株的识别准确率提升2.1倍。

讨论与意义

该研究突破了传统疫苗株选择的两大瓶颈：通过语言模型捕捉HA蛋白全序列的协同进化特征，解决了单突变叠加模型的局限性；建立HI值的计算预测体系，将抗原性验证范围从<10株/年扩展至全部候选株。虽然未考虑宿主免疫史、佐剂等因素，但覆盖分数仍与临床终点显著相关，证实抗原匹配是疫苗有效性的核心决定因素。

未来可通过整合神经氨酸酶（neuraminidase）数据、引入糖基化修饰预测进一步提升模型精度。当前系统已具备实际应用价值：在2023-2024流感季中，VaxSeer提前1年成功预测到Michigan/45/2015株的高效性，该株后被WHO采纳为推荐株。这项研究为RNA病毒疫苗开发提供了可推广的计算框架，对应对新冠病毒（SARS-CoV-2）等快速变异病原体具有重要启示。