TACC3通过PUFA代谢重编程抑制CD8+ T细胞抗肿瘤活性：肝癌免疫治疗耐药新机制

本研究针对肝癌免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药难题，揭示了TACC3通过LARP1/PABPC1-ACSL4轴调控多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢，耗竭肿瘤微环境（TME）中DHA，从而削弱CD8+ T细胞功能。团队开发GalNAc-siTACC3联合PD-1抑制剂，显著提升小鼠模型疗效，为肝癌免疫治疗提供新靶点。

　　

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽带来突破，但客观缓解率（ORR）不足20%。CheckMate 459临床试验显示，纳武利尤单抗仅将中位总生存期（mOS）延长2.3个月，凸显耐药机制研究的紧迫性。CD8⁺ T细胞功能耗竭是免疫治疗失败的关键，而肿瘤细胞代谢重编程如何影响T细胞功能尚不明确。

为破解这一难题，Ying Li团队聚焦转化酸性卷曲螺旋蛋白3（TACC3），发现其在免疫治疗无应答者中高表达。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和靶向代谢组学，揭示TACC3通过稳定酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）mRNA，重塑PUFA代谢，耗竭二十二碳六烯酸（DHA），抑制CD8⁺ T细胞杀伤功能。

关键技术方法

1. 1.

   临床队列分析：67对肝癌组织微阵列和20例ICI治疗患者活检样本验证TACC3与耐药相关性

2. 2.

   多组学整合：scRNA-seq解析肿瘤微环境，靶向代谢组学检测PUFA变化

3. 3.

   分子机制研究：Co-IP/LC-MS筛选TACC3互作蛋白，RIP验证LARP1/PABPC1对ACSL4 mRNA的稳定作用

4. 4.

   治疗策略开发：GalNAc偶联siTACC3联合PD-1抑制剂评估小鼠模型疗效

研究结果

TACC3在肝癌免疫治疗无应答者中高表达

临床数据分析显示，TACC3在ICGC-LIHC和7个GEO数据集的肝癌组织高表达，与晚期分期和低生存率相关。免疫组化证实TACC3高表达患者CD8⁺ T细胞浸润减少，PD-1⁺耗竭亚群增加。

TACC3塑造免疫抑制性微环境

sgTACC3肝癌小鼠模型显示CD8⁺效应T细胞比例升高，耗竭T细胞减少。CD8抗体清除实验证实TACC3促瘤作用依赖T细胞功能抑制。

PUFA代谢重编程是关键机制

靶向代谢组学发现TACC3敲除后细胞内DHA、EPA等n-3 PUFAs增加13.1倍。机制上，TACC3通过LaM结构域与LARP1/PABPC1结合，稳定ACSL4 mRNA的3'UTR区ARE元件，维持PUFA代谢流。

GalNAc-siTACC3突破治疗瓶颈

化学修饰的GalNAc-siTACC3实现肝靶向递送，联合PD-1抗体使小鼠肿瘤完全消退，CD8⁺ IFN-γ⁺ T细胞增加3倍，PD-1⁺ T细胞减少60%。

结论与意义

该研究首次揭示TACC3-ACSL4-PUFA轴是肝癌免疫逃逸的新通路，提出代谢干预可逆转T细胞耗竭。GalNAc-siTACC3的临床转化潜力为联合免疫治疗提供新策略，同时提示血清DHA或可作为疗效预测标志物。研究发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为肿瘤代谢-免疫交叉研究提供范式。