马自发性心房颤动模型揭示与人类共享的蛋白质组学改变及早期心房重构机制

本研究针对心房颤动(AF)治疗高复发率的临床难题，通过建立马自发性AF模型，采用数据非依赖性采集质谱(DIA-MS)技术对早期持续性AF马匹(n=8)和对照组(n=8)的心房组织进行蛋白质组学分析。研究发现马与人类在AF早期均出现细胞外基质(ECM)重构、代谢重编程和收缩蛋白下调等共性改变，其中糖蛋白POSTN、VCAN等关键分子在双心房特异性上调。该成果为理解AF早期分子机制提供了跨物种证据，发表于《Scientific Reports》将为开发靶向心房重构的新型治疗策略奠定基础。

　　

心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）作为临床最常见的心律失常，困扰着全球数千万患者。这种以心房快速无序电活动为特征的疾病，不仅导致心悸、乏力等症状，更会引发卒中、心力衰竭等严重并发症。尽管导管消融和抗心律失常药物已广泛应用于临床，但治疗后复发率高达50%，成为心血管领域亟待突破的瓶颈。究其原因，进行性心房重构（atrial remodeling）被认为是治疗抵抗的关键因素，然而现有治疗手段却难以有效干预这一过程。

有趣的是，马与人类是少数会自发发生AF的哺乳动物。赛马中AF发病率可达4.9%，且与人类相似，马AF同样表现出渐进性病程、肺静脉异位和纤维化改变。更独特的是，马常在年轻时期无其他健康问题时发生AF，这为研究"纯净"的AF早期分子事件提供了理想模型。正是基于这些特性，Sarah Dalgas Nissen团队开展了这项跨物种研究，试图揭示驱动AF早期发展的核心生物学通路。

研究人员采集8匹自发性持续性AF马和8匹窦性心律对照马的心脏组织，通过创新性技术组合展开多层次分析。关键技术包括：1）经静脉活检与尸检相结合获取右心房(RA)、左心房(LA)和左心室(LV)样本；2）数据非依赖性采集质谱(DIA-MS)定量分析3400种蛋白质；3）天狼星红和麦胚凝集素(WGA)染色量化纤维化程度；4）生物信息学分析差异蛋白的功能通路；5）与人类AF蛋白质组/转录组数据库进行跨物种比对。

马与人类心脏蛋白质组高度相似

通过比较健康马与人类心脏蛋白质组，发现88.8%的蛋白质存在保守性表达。主成分分析(PCA)显示左心室蛋白谱明显区别于双心房，而左右心房间存在134个差异表达蛋白(DAPs)，其中LA富集核糖体和氧化还原酶相关蛋白，RA则高表达代谢和线粒体蛋白。这一发现为马模型的人类转化价值提供了分子基础。

LA蛋白质组改变提示代谢适应与收缩功能障碍

AF马LA中鉴定出324个DAPs，上调蛋白涉及能量代谢和电子传递，代谢调节因子PRKAA2（AMPK亚基）显著激活；而收缩相关蛋白如肌球蛋白MYH6、肌钙蛋白TNNT2等普遍下调，与超声检测到的LA储血功能降低相吻合。这些改变与人类AF患者的收缩功能障碍特征高度一致。

RA特异性ECM重构显著

在RA区域，268个DAPs中ECM组织相关通路最为突出。组织学证实RA胶原含量增加，WGA染色显示糖蛋白沉积显著增多。特别值得注意的是，糖蛋白VCAN、MFAP5等在RA特异性上调，而具有抗纤维化潜力的MXRA5则下调。这些发现提示RA可能在AF早期重构中扮演独特角色。

三心室共有的21个核心DAPs

跨区域分析发现21个在AF马所有心腔均发生一致性改变的蛋白，包括VCAN上调和MYH6下调。这种全心脏范围的改变暗示AF可能引发系统性心肌应答，而不仅限于心房局部病变。

ECM糖蛋白的跨物种保守性

与人类AF数据比对发现，糖蛋白POSTN、VCAN等在人和马LA中均显著上调。这种跨物种保守性强烈提示这些分子可能是AF早期重构的关键介质，有望成为跨物种治疗的靶点。

讨论部分强调，该研究首次在自发AF动物模型中系统描绘了早期蛋白质组重塑图谱。主要突破点包括：1）揭示ECM糖蛋白修饰是AF早期事件的标志；2）发现代谢重编程与收缩功能失调的时空特异性；3）建立马模型与人类AF的分子关联。这些发现为开发靶向心房重构的"上游"治疗策略提供了新思路，如干预VCAN-PRKAA2轴可能同时改善代谢异常和纤维化进程。

研究创新性体现在三方面：首先，克服了人类研究中的混杂因素问题，首次在无并发症模型中捕捉AF早期事件；其次，开发了活体马经静脉活检技术，为纵向研究奠定方法学基础；最后，通过跨物种整合分析，鉴定出保守的生物标志物群。未来研究可进一步探索这些靶点对AF进展的因果贡献，推动转化医学研究。