综述：未折叠蛋白反应通路在骨稳态中的作用及在癌症相关骨病中的潜在治疗靶点

这篇综述系统阐述了未折叠蛋白反应（UPR）通路在骨稳态调控中的核心作用及其在癌症相关骨病（如多发性骨髓瘤和骨转移瘤）中的治疗潜力。作者详细解析了UPR三大分支（EIF2AK3/PERK、ERN1/IRE1、ATF6）通过调控成骨细胞（osteoblast）和破骨细胞（osteoclast）分化影响骨重塑的分子机制，并综述了靶向UPR的小分子抑制剂（如EIF2AK3抑制剂GSK2656157、ERN1抑制剂ORIN1001）在抗肿瘤和骨保护中的双重价值。文中特别强调了UPR与肿瘤微环境（TME）中缺氧、营养缺乏等应激条件的关联，为开发兼具抗肿瘤和骨修复功能的疗法提供了理论依据。

　　

未折叠蛋白反应（UPR）与骨生物学

内质网（ER）作为蛋白质合成与折叠的关键场所，其稳态失衡会触发保守的UPR通路。哺乳动物UPR包含三条分支：EIF2AK3（又称PERK）、ERN1（IRE1）和ATF6。在骨组织中，这些通路通过调控成骨细胞和破骨细胞的分化与功能，深度参与骨重塑过程。例如，EIF2AK3磷酸化eIF2α后激活转录因子ATF4，后者直接促进成骨细胞特异性基因（如BGLAP/骨钙素）表达；而ERN1介导的XBP1剪接（sXBP1）则通过上调PTH1R（甲状旁腺激素受体）增强成骨细胞活性。

遗传学证据揭示UPR与骨骼疾病

Wolcott-Rallison综合征（WRS）患者因EIF2AK3突变出现骨质疏松，证实该通路对骨量的调控作用。类似地，Coffin-Lowry综合征（CLS）中RPS6KA3基因缺陷导致ATF4磷酸化受阻，引发骨骼畸形。MBTPS2突变相关的X连锁成骨不全症（OI）则因ATF6剪切障碍影响胶原分泌。这些遗传病例表明，UPR组分缺陷会通过破坏骨细胞蛋白质稳态导致病理改变。

骨重塑循环中的UPR调控

骨重塑由破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞主导的骨形成动态平衡。研究发现：

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  破骨细胞分化：RANKL（TNFSF11）通过ROS和钙振荡激活ERN1/XBP1轴，促进NFATc1转录，驱动破骨细胞融合标记物（如DCSTAMP）表达。

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  成骨细胞分化：BMP-2通过SMAD1/5/8诱导RUNX2和SP7表达，同时触发轻度ER应激以增强胶原分泌。UPR通路在此过程中协调内质网扩张与蛋白质负荷，例如CREB3L1（OASIS）直接结合COL1A1启动子调控胶原加工。

UPR在癌症相关骨病中的双重角色

肿瘤微环境的低氧和营养缺乏条件持续激活UPR，促进肿瘤存活和骨破坏：

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  促肿瘤效应：骨髓瘤细胞中sXBP1高表达与不良预后相关，其通过HIF1α上调糖酵解基因（如LDHA）增强耐药性。

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  骨破坏机制：ER应激诱导成骨细胞分泌RANKL，激活破骨细胞形成，形成"恶性循环"。临床前研究显示，EIF2AK3抑制剂GSK2606414可减少破骨细胞数量并恢复卵巢切除（OVX）小鼠的骨密度。

靶向UPR的治疗策略

目前有多个靶向UPR的化合物展现出潜力：

1. 1.

   EIF2AK3抑制剂：HC-5404在肾癌模型中显示抗血管生成协同效应；

2. 2.

   ERN1抑制剂：Sunitinib（舒尼替尼）通过抑制IRE1激酶活性减少骨肉瘤肺转移；

3. 3.

   化学伴侣：4-苯基丁酸（4-PBA）在成骨不全症模型中恢复胶原分泌；

4. 4.

   蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（bortezomib）通过抑制NF-κB同时激活成骨细胞WNT/β-catenin通路。

未来展望

尽管UPR调节剂（如GGDPS抑制剂RAM2061）在临床前研究中显示出抗肿瘤和骨保护的双重效果，但其组织分布和毒性仍需优化。深入解析肿瘤定位对UPR活性的影响，以及开发骨靶向递送系统，将是突破现有治疗瓶颈的关键方向。