综述：靶向造血祖细胞激酶1（HPK1）的肿瘤免疫治疗：小分子抑制剂研究进展

这篇综述系统阐述了HPK1（MAP4K1）作为肿瘤免疫治疗新靶点的生物学机制，重点分析了其通过负调控T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）信号通路抑制免疫应答的特性，并详细梳理了CFI-402411、BGB-15025等9种进入临床试验的小分子抑制剂研发进展，为克服PD-1/PD-L1疗法耐药性提供了新策略。

　　

HPK1的结构与功能奥秘

作为MAP4K家族成员，HPK1（MAP4K1）拥有N端激酶结构域（HPK1-KD）、4个脯氨酸富集基序（PR1-4）和C端Citron同源结构域。其PR基序中的-P-X-X-P-序列能与SH3结构域结合，而SH2结构域则通过磷酸化酪氨酸（pTyr）位点参与免疫细胞信号转导。

免疫调控的"刹车分子"

HPK1通过磷酸化接头蛋白SLP76的Ser³⁷⁶位点破坏TCR信号复合体稳定性，还能介导PGE2信号通路抑制T细胞功能。在HPK1基因敲除（HPK1.ko）和激酶死亡突变（HPK1.kd）小鼠模型中，TCR信号和细胞因子分泌显著增强，证实其作为免疫应答负调控因子的关键作用。

靶向治疗的临床突破

目前进入临床阶段的HPK1抑制剂呈现结构多样性：

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  辉瑞的PF-07265028采用独特的[5,6]-双环骨架

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  百济神州的BGB-15025通过引入氰基环丙基优化选择性

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  Nimbus公司的NDI-101150对GLK的选择性达1000倍

挑战与展望

由于MAP4K家族66%-67%的氨基酸同源性（如GLK/MAP4K3），开发高选择性抑制剂面临巨大挑战。未来研究需关注：

1. 1.

   克服GLK等激酶的脱靶效应

2. 2.

   探索与PD-1抗体的协同作用机制

3. 3.

   优化小分子药物的口服生物利用度

该领域进展将为免疫治疗耐药性肿瘤提供新的解决方案，推动个性化癌症治疗的发展。