PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制增强HL-60急性髓系白血病细胞自噬：一项整合生物信息学与体外实验的研究

本研究针对急性髓系白血病(AML)治疗中PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂临床效果不佳的问题，通过生物信息学分析和体外实验，证实PI3K/AKT/mTOR抑制剂可显著上调HL-60细胞中Beclin-1、LC3-II、ATG5和ATG7等自噬相关基因表达，为联合自噬调节剂的靶向治疗策略提供理论依据。

　　

急性髓系白血病(AML)是成人中最常见的急性白血病类型，其治疗面临严峻挑战。尽管化疗方案不断改进，但约三分之二的老年患者仍会出现复发，五年生存率不足30%。这种治疗困境主要源于AML细胞的异常增殖和耐药性形成，其中PI3K/AKT/mTOR信号通路的过度激活被认为是关键因素。这条通路不仅调控细胞生长和存活，还与自噬过程密切相关——自噬在癌症中扮演着"双刃剑"角色，既可抑制肿瘤发生，又能帮助癌细胞在应激条件下存活。因此，深入探究PI3K/AKT/mTOR通路与自噬的交互作用，对开发新型AML治疗策略具有重要意义。

来自伊朗马赞达兰医科大学的研究团队在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表了一项整合生物信息学与体外实验的研究。研究人员首先利用Enrichr、GEPIA2和Human Protein Atlas数据库分析了PI3K/AKT/mTOR通路与自噬相关基因在AML中的表达模式和预后价值；随后在HL-60 AML细胞系中，采用选择性抑制剂Idelalisib(PI3K抑制剂)、MK-2206(AKT抑制剂)和Everolimus(mTOR抑制剂)进行单药及联合处理，通过实时定量PCR检测自噬相关基因表达变化；最后将实验结果与前期获得的凋亡数据进行相关性分析。

研究结果显示，生物信息学分析表明PI3K/AKT/mTOR通路在AML中高度活跃，而自噬相关基因则相对沉默。值得注意的是，mTOR高表达与AML患者不良预后显著相关。体外实验证实，PI3K/AKT/mTOR抑制剂处理可显著上调HL-60细胞中多个自噬标志物的mRNA水平：Everolimus单药处理显著增加Beclin-1和LC3-II表达；Idelalisib与Everolimus联用进一步增强Beclin-1表达；三药联用(Idelalisib+MK-2206+Everolimus)则同时显著上调Beclin-1、LC3-II、ATG5和ATG7的表达水平。相关性分析揭示自噬相关基因表达与细胞凋亡呈负相关，提示自活化可能是癌细胞的一种保护机制。

这项研究首次系统阐明了PI3K/AKT/mTOR通路抑制与自噬激活在AML细胞中的分子关联。研究亮点在于：通过生物信息学预测与实验验证相结合，证实通路抑制剂可显著上调自噬相关基因；发现联合用药比单药处理效果更显著；揭示自噬激活与凋亡抑制的负相关性，为临床联合用药提供重要参考。这些发现为优化AML靶向治疗方案提供了新思路——在PI3K/AKT/mTOR抑制剂基础上联合自噬调节剂，可能克服单药治疗的局限性，提高治疗效果。未来研究可进一步在动物模型和临床样本中验证这一策略，并深入探索自噬与凋亡的分子交叉调控机制。