新型双特异性嵌合脂质体纳米PROTAC靶向降解HK2增强肿瘤化疗效果

【编辑推荐】本研究创新性设计了一种基于脂质体的双特异性纳米PROTAC（LIPOTAC），通过结合HK-2（己糖激酶2）靶向单元与CRBN（E3泛素连接酶）配体，利用脂质体兼具"连接桥"和药物载体的双重特性，实现91%以上的HK-2降解率。该平台突破传统PROTACs膜渗透性差等瓶颈，联合装载阿霉素（DOX）显著抑制B16F10/4T1肿瘤生长并阻断肺转移，为代谢干预联合化疗提供新范式。

　　

Highlight

HK-2（己糖激酶2）作为肿瘤有氧糖酵解的关键限速酶，是调控肿瘤代谢的明星靶点。传统小分子抑制剂因"占位驱动"模式需持续高剂量给药，存在脱靶毒性。本研究突破性构建的双特异性嵌合脂质体纳米PROTAC（LIPOTAC），创新性地将脂质体载体同时作为PROTAC的"智能连接桥"和药物递送平台。

Preparation and characterization of LIPOTAC

LIPOTAC由三部分组成：HK-2靶向单元（DSPE-PEG₂₀₀₀-LND）、CRBN（E3连接酶）招募单元（DSPE-PEG₂₀₀₀-THA）和脂质体载体。通过硫酸铵梯度法将阿霉素（DOX）远程装载至脂质体腔室形成DOX@LIPOTAC，其粒径为112.3±2.8 nm，zeta电位-12.4 mV，展现典型核壳结构。

Discussion

该设计巧妙解决了传统PROTACs三大痛点：①脂质体表面可灵活调控靶头比例；②EPR效应增强肿瘤蓄积；③双亲性结构促进细胞摄取。在B16F10和4T1细胞中分别实现91%和82%的HK-2降解率，显著优于小分子PROTACs（p<0.01）。

Conclusion

DOX@LIPOTAC通过"一石三鸟"机制：①劫持UPS系统降解HK-2；②抑制Warburg效应；③协同DOX化疗，在4T1-luc原位模型中使肺转移结节减少83%。这种"代谢干预-化疗"协同策略为癌症治疗提供了新型蛋白质降解平台。