曲妥珠单抗心脏毒性及药物心脏保护作用在健康与心功能不全小鼠模型中的研究

针对HER2靶向治疗药物曲妥珠单抗(TRZ)在心血管疾病患者中的心脏毒性风险，研究人员通过建立健康(WT)、心脏高醛固酮(AS)及心功能不全(AS+ISO)小鼠模型，探究TRZ对心脏的影响及卡托普利(ACEi)/比索洛尔(BB)联合治疗的防护效果。研究发现TRZ导致各组小鼠心功能下降约10%，并引发细胞与线粒体损伤，而ACEi/BB联合治疗可逆转上述损害，为临床高风险患者的心脏保护策略提供重要依据。

　　

癌症治疗相关心脏毒性是肿瘤患者面临的重要临床挑战。随着靶向HER2（人类表皮生长因子受体2）的单抗药物曲妥珠单抗(Trastuzumab, TRZ)的广泛应用，其心脏毒性问题日益凸显。尽管TRZ显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，但临床观察发现，约10-15%的患者会出现左心室射血分数(LVEF)下降，尤其对于合并心血管基础疾病的患者风险更高。然而，目前关于TRZ在已存在心脏功能障碍个体中的毒性机制及防护策略的研究仍存在空白。

为回答这一关键问题，意大利国家研究委员会临床生理学研究所的Serena L’Abbate团队在《Biomedicine》发表研究，首次通过三种小鼠模型——健康野生型(WT)、心脏高醛固酮转基因(AS)及ISO诱导心功能不全的AS小鼠(AS+ISO)——系统评估TRZ的心脏毒性差异，并验证血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)卡托普利联合β受体阻滞剂(BB)比索洛尔的防护效果。研究采用高分辨率超声心动图监测心功能、组织病理学分析心肌损伤、透射电镜观察线粒体超微结构，并通过qPCR检测心肌细胞存活与线粒体稳态相关基因表达。

模型特征分析

AS+ISO小鼠基线LVEF较WT降低25%，伴随左心室质量增加28%和QTc间期延长。电镜显示该组线粒体肿胀率达5.6%，显著高于WT组的0%。基因分析发现AS+ISO组促凋亡因子Bax表达升高6倍，线粒体融合基因Opa-1下调36%，而分裂基因Drp-1/Fis-1显著上调，提示基线心功能不全伴随严重的线粒体动态失衡。

TRZ的心脏毒性效应

TRZ使三组小鼠LVEF均降低8-10%，其中AS+ISO组病理评分达5.2分（WT组2.1分），表现为广泛心肌空泡化、炎性浸润和间质纤维化。线粒体体积密度在WT+TRZ组增加至29.6%（对照组21.4%），且促凋亡Bax/Bcl-2比值升高1.4倍。值得注意的是，AS+ISO+TRZ组出现心肌细胞碎片被炎性细胞吞噬的典型坏死特征。

ACEi/BB的协同保护机制

联合治疗使三组LVEF恢复至接近基线水平（WT组63±2%，AS+ISO组改善幅度达40%）。组织学显示治疗组炎性浸润减少50%以上，AS+ISO+TRZ+ACEi/BB组纤维化面积显著缩小。分子机制上，治疗上调抗氧化基因Sod-2表达2倍，并纠正线粒体动态失衡——AS+ISO组Drp-1水平降低35%，Fis-1下降25%，同时PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）表达恢复至正常水平。

这项研究首次证实，无论是否存在基础心脏病，TRZ均通过破坏线粒体稳态引发心脏损伤，而ACEi/BB联合治疗可通过多重机制实现心脏保护。其临床意义在于：1）为合并心血管疾病的肿瘤患者使用TRZ提供了安全依据；2）证实早期联用神经激素拮抗剂可预防而非仅逆转心脏毒性；3）线粒体动态平衡可能成为新型心脏保护药物的靶点。研究局限性在于未分离两种药物的独立效应，且缺乏肿瘤微环境的影响评估。未来需开展针对不同临床风险分层患者的精准防护策略研究。