综述：二硫键应激性细胞死亡的分子机制及其在糖尿病及其并发症中的作用

这篇综述系统阐述了二硫键应激（disulfide stress）诱导的新型程序性细胞死亡方式——二硫死亡（disulfidptosis）的分子机制，重点解析了硫氧还蛋白（Trx）/谷氧还蛋白（Grx）系统失衡、NADPH耗竭及SLC7A11介导的胱氨酸蓄积如何通过RAC1-WRC-Arp2/3通路导致细胞骨架崩溃，并深入探讨了该过程在糖尿病（DM）及其并发症（肾病/DN、心肌病/DCM等）中的病理作用，为靶向TXNIP-Trx等通路的新型治疗策略提供理论依据。

　　

二硫键应激性细胞死亡的分子机制

硫元素在生物系统中主要以半胱氨酸和蛋氨酸形式存在，其独特的氧化还原特性使得二硫键的形成与断裂成为细胞 redox 平衡的核心调节机制。在生理状态下，内质网和线粒体膜间隙的特异性酶系统严格控制二硫键形成，而胞质中二硫键通常仅在氧化应激条件下出现。当葡萄糖剥夺导致NADPH供应不足时，高表达胱氨酸转运体SLC7A11的细胞会因胱氨酸还原障碍引发二硫键异常堆积，这种"二硫应激"状态会破坏肌动蛋白骨架网络，最终诱发细胞死亡。

关键调控节点集中在两大抗氧化系统：谷氧还蛋白（Grx）系统通过谷胱甘肽（GSH）介导蛋白质谷胱甘化修饰，而硫氧还蛋白（Trx）系统则依赖NADPH提供的还原力维持蛋白巯基稳态。当葡萄糖匮乏时，磷酸戊糖途径（PPP）受阻导致NADPH生成减少，使这两个系统功能瘫痪。值得注意的是，SLC7A11的过度表达形成"代谢悖论"——虽然增强胱氨酸摄取有利于GSH合成，但会大幅增加NADPH消耗，在能量危机时反而加速细胞死亡。

二硫死亡的核心信号通路

最新研究发现，Rac-WRC-Arp2/3信号通路在二硫死亡中扮演关键角色。Arp2/3复合体作为七聚体蛋白机器，通常驱动肌动蛋白聚合形成板状伪足（lamellipodia）。在二硫应激状态下，Rac1与CYFIP1结合可解除WAVE调节复合体（WRC）的自抑制状态，释放WCA结构域激活Arp2/3，导致肌动蛋白骨架异常收缩。这种病理性的细胞骨架重构与二硫键介导的肌动蛋白交联协同作用，最终引发细胞膜崩解。

糖尿病及其并发症中的二硫应激

在糖尿病病程中，慢性高血糖通过多种途径诱发氧化应激，而胰腺β细胞由于固有抗氧化能力较弱，特别容易受到二硫应激损伤。硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）作为Trx的内源性抑制剂，在糖尿病状态下表达显著上调，不仅通过抑制Trx加剧氧化损伤，还能激活ASK-1凋亡通路。临床研究显示，钙通道阻滞剂维拉帕米可通过抑制TXNIP转录，显著改善β细胞存活率。

在糖尿病肾病（DN）中，肾小球足细胞对二硫应激异常敏感。TXNIP通过Akt/mTOR通路促进肾脏脂质沉积，而Grx1缺陷会导致线粒体复合物I持续谷胱甘化，增加超氧化物泄漏。心肌病变（DCM）则表现为AMPK不可逆谷胱甘化导致的能量代谢紊乱，以及RyR2钙通道异常开放引发的心律失常。视网膜微血管通过TXNIP-NLRP3炎症小体轴驱动血-视网膜屏障破坏，而芬氟拉明等药物可通过抑制该通路减轻血管渗漏。

潜在治疗策略展望

针对二硫应激的干预措施呈现多靶点特点：在分子层面，TXNIP抑制剂（如SRI-37330）、Trx激活剂和Grx增强剂可恢复巯基稳态；在代谢层面，SGLT2抑制剂通过改善能量供应间接缓解氧化压力；在细胞骨架层面，Rac1或Arp2/3调节剂可能阻断死亡信号传导。值得注意的是，已上市药物如维拉帕米和GLP-1受体激动剂被发现具有意外的TXNIP调控作用，为老药新用提供可能。

未来研究需解决三大挑战：开发能实时监测二硫应激的生物传感器、优化组织特异性递药系统，以及建立基于患者个体氧化应激特征的精准医疗方案。随着冷冻电镜等技术的应用，二硫死亡执行蛋白的精确结构解析将助力特异性抑制剂的开发，为糖尿病并发症防治开辟新途径。