先天性血栓性血小板减少性紫癜长期随访研究：ADAMTS13变异谱与预防性治疗疗效分析

本研究针对先天性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP）这一超罕见疾病，通过英国TTP注册系统对104例患者进行长期随访（中位63个月），系统分析了71种ADAMTS13基因变异与临床表型的关系，证实规律性血浆衍生预防治疗可显著降低急性发作（0.68→0.06次/年）和终末器官损伤（卒中/TIA发生率19.0%→1.5%），但42.6%患者仍存在头痛等症状。研究首次报道了黑人非洲人群cTTP特征，并为重组ADAMTS13（58.9%患者已转换）临床应用提供循证依据。

　　

先天性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP）是一种因ADAMTS13（一种具有血栓反应蛋白1基序的解整合素样金属蛋白酶）遗传缺陷导致的致命性血液疾病。尽管已有200余种ADAMTS13基因变异被报道，但不同变异对疾病表型的影响、长期预防治疗的效果评估，以及特殊人群（如黑人非洲患者）的临床特征仍缺乏系统研究。更棘手的是，即使接受标准血浆替代治疗，患者仍常遭受头痛、抑郁等顽固症状困扰，这些未满足的临床需求亟待解决。

为回答这些问题，Matthew Stubbs等学者依托英国TTP注册系统，开展了一项历时15年（最长随访179个月）的多中心研究。研究纳入了104例经基因确诊的cTTP患者（含英国最大黑人非洲队列），采用Sanger测序进行ADAMTS13基因分型，通过标准化临床评估量表追踪终末器官损伤（卒中/TIA、肾功能不全等），并系统比较了血浆衍生疗法与新兴重组ADAMTS13的疗效差异。

关键发现一：基因型-表型关联

研究发现N端结构域变异患者发病年龄显著提前（p<0.01），这为临床预测疾病进展提供了分子标志物。在鉴定的71种变异中，15种为国际首次报道，凸显了该研究在完善cTTP基因图谱方面的重要价值。

关键发现二：预防性治疗双刃剑效应

规律性血浆输注使急性TTP发作率降低90%（0.68→0.06次/年），更将卒中/TIA发生率从19.0%压制至1.5%。但令人意外的是，42.6%患者仍报告持续性头痛，16.2%存在治疗抵抗性疲劳，这些数据揭示了当前疗法的局限性。

关键发现三：治疗模式转变

研究首次量化了临床转向重组ADAMTS13的趋势——58.9%患者已转换治疗方案，主要驱动因素包括：血浆过敏反应（30.2%）、亚临床疾病活动（16.3%），尤其是53.5%患者因症状控制不佳而选择新疗法。

这项发表于《Biotechnology Reports》的研究具有三重里程碑意义：首先，建立了目前最全面的cTTP基因-临床数据库；其次，用长期随访数据验证了预防治疗对终末器官的保护作用；最后，为重组ADAMTS13的临床应用提供了真实世界证据。研究者特别指出，针对黑人非洲患者的独特基因特征（如高频出现的p.R145W变异）需要制定个体化治疗方案。未来研究应聚焦于开发可穿透血脑屏障的新型制剂，以解决当前治疗难以改善神经症状的困境。