新型HDAC6/AKT2双靶点抑制剂的发现及其在髓系癌症治疗中的应用

这篇综述创新性地将机器学习（ML）与定量构效关系（QSAR）建模相结合，针对13种血液肿瘤细胞系及48个激酶/HDAC靶点开发预测模型。研究发现化合物6b和6k作为新型HDAC6/AKT2双靶点抑制剂（IC50=0.2–0.8 μM），通过阻断AKT磷酸化（2 μM）和强效抑制HDAC6（<2 nM）协同逆转venetoclax耐药性，为克服血液肿瘤靶向治疗耐药性提供了新策略。

　　

Highlight

这项研究通过机器学习构建了针对13种血液肿瘤细胞系和48个激酶/组蛋白去乙酰化酶（HDAC）靶点的定量构效关系（QSAR）模型。通过配体基虚拟筛选（LBVS）对30种激酶/HDAC杂合化合物进行筛选，最终合成并验证了其中9种代表性化合物。在K562、MV4-11等6种模型中，预测准确率（CCR）≥62.5%，其中化合物6b和6k展现出强效抗癌活性（IC₅₀=0.2–0.8 μM），其作用机制与HDAC6的超强抑制（<2 nM）和AKT2磷酸化的阻断（2 μM）相关，并在两种癌症模型中协同逆转venetoclax耐药性。

Conclusions

本研究证实了QSAR模型在预测杂合抑制剂方面的有效性，并发现6b和6k作为HDAC6/AKT2双靶点抑制剂，能显著抑制血液肿瘤细胞增殖（IC₅₀达亚微摩尔级别），同时通过独特的多靶点协同作用克服耐药性。这些发现为开发新一代血液肿瘤治疗药物提供了重要先导化合物和计算生物学框架。