慢性低剂量纳米塑料暴露通过SUSD2-CLDN18.2介导的细胞黏附失调促进肺腺癌进展的机制研究

本研究针对环境纳米塑料(PS-NPs)长期低剂量暴露与肺腺癌(LUAD)进展的关联机制，通过建立A549细胞慢性暴露模型，发现PS-NPs通过下调SUSD2-CLDN18.2信号轴破坏细胞黏附(CAMs)通路，促进肿瘤恶性表型。研究首次揭示SUSD2在环境污染物致瘤中的调控作用，为LUAD的早期预警和靶向干预提供新思路。

　　

研究背景

塑料污染已成为全球性环境危机，其中粒径小于100纳米的纳米塑料(NPs)因体积微小、穿透性强，可通过呼吸道沉积在肺部，与肺癌发病率上升存在潜在关联。肺腺癌(LUAD)作为非小细胞肺癌的主要亚型，其发生发展与环境污染的关系备受关注。然而，现有研究多聚焦高剂量急性暴露，难以反映现实环境中人类长期接触低剂量NPs的生物学效应。更关键的是，NPs促进LUAD进展的分子机制尚不明确，特别是细胞黏附分子(CAMs)通路是否参与这一过程仍属空白。

研究方法

研究团队建立A549肺腺癌细胞慢性暴露模型，持续6个月给予2.5 μg/mL聚苯乙烯纳米塑料(PS-NPs)处理。通过转录组测序筛选关键差异基因，结合TCGA和GEO数据库进行生物信息学分析。采用CCK-8、Transwell和克隆形成实验评估细胞恶性表型，Western blot和RT-qPCR检测蛋白/mRNA表达，STRING数据库构建蛋白质互作网络。临床相关性分析基于517例TCGA-LUAD样本和GSE18842/GSE19188数据集。

研究结果

3.1 PS-NPs的细胞渗透性

扫描电镜(SEM)和透射电镜(TEM)显示20 nm PS-NPs呈球形均匀分布，较5 μm PS-MPs更易被A549细胞内化。荧光标记证实PS-NPs随时间在胞内累积，提示其更强的生物效应。

3.2 慢性暴露促恶性表型

长期PS-NPs暴露显著增强A549细胞增殖、迁移和侵袭能力，克隆形成数增加2.1倍，Transwell穿膜细胞数提升68%。

3.3 SUSD2的调控作用

转录组分析发现SUSD2在MPs暴露和LUAD组织中共同下调。实验证实PS-NPs使SUSD2 mRNA和蛋白表达分别降低57%和63%。

3.4 SUSD2的抑癌功能

过表达SUSD2可逆转PS-NPs诱导的恶性表型：增殖率下降42%，迁移/侵袭能力减弱55%，且能挽救CLDN18.2表达水平。

3.5 CAMs通路机制

LinkedOmics分析显示SUSD2共表达基因富集于CAMs通路。PPI网络揭示其与CLDN18.2存在功能关联，二者在LUAD组织中表达呈正相关(r=0.71)。

3.6 CLDN18.2特异性调控

isoform分析发现SUSD2选择性上调CLDN18.2而非CLDN18.1，恢复细胞黏附功能(黏附率提高82%)。

3.7 临床意义

TCGA数据显示低SUSD2/C