错配修复缺陷型小肠腺癌中免疫检查点抑制剂的疗效评估及MMR检测策略优化：一项真实世界回顾性队列研究

本研究针对罕见的小肠腺癌(SBA)治疗困境，通过回顾性分析丹麦Herlev医院148例患者数据，重点评估了dMMR(错配修复缺陷)患者接受CPI(免疫检查点抑制剂)治疗的疗效。结果显示7例接受CPI治疗的dMMR SBA患者客观缓解率(ORR)达86%，中位无进展生存期(mPFS)达31个月，显著优于传统化疗。研究同时揭示仅55%患者接受MMR检测，18%存在dMMR，为优化SBA精准治疗策略提供了重要循证依据。

　　

小肠腺癌(Small bowel adenocarcinoma, SBA)是消化道罕见的"孤儿病"，仅占所有胃肠道肿瘤的1-2%，却以5年生存率不足4%的残酷现实困扰着医学界。这种常被戏称为"被遗忘的癌症"的疾病，长期以来被迫沿用结直肠癌(CRC)的治疗方案，但分子特征显示两者存在显著差异——APC突变率仅26.8%（CRC为75.9%），BRAF V600E突变率10.6%（CRC约8%）。更令人揪心的是，标准化疗方案在SBA中的mPFS仅5.9-7.8个月，远低于CRC的9个月。

转机出现在免疫治疗时代。虽然dMMR/MSI-H在CRC中已被证实是CPI疗效的"黄金标志"，但SBA中相关数据却如凤毛麟角。有趣的是，初步研究显示SBA可能存在更活跃的免疫微环境：MSI-H比例达12%（CRC仅7.6%），PD-L1表达率19%，这为免疫治疗提供了理论可能。正是在这样的背景下，丹麦哥本哈根大学医院的Rasmus Haunstrup D?ssing团队开展了这项填补空白的研究。

研究采用多学科协作模式，主要技术方法包括：1）通过电子病历系统筛选2019-2024年间Herlev医院收治的148例SBA患者构建回顾性队列；2）采用免疫组化检测MMR蛋白（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）表达；3）依据RECIST v1.1标准由专业放射科医师统一评估疗效；4）Kaplan-Meier法分析生存曲线。特别值得注意的是，所有CPI治疗决策均基于真实临床实践而非试验方案。

【Results】部分呈现了令人振奋的发现：

【Patients】

7例接受CPI治疗的dMMR SBA患者中，71%原发十二指肠，86%为女性。MMR检测显示58%存在MLH1+PMS2共缺失，提示可能为林奇综合征相关肿瘤。

【Primary endpoints】

86%的ORR创下纪录（1例CR+5例PR），mPFS达31个月远超历史数据。典型案例包括：1例患者在CPI诱导CR后接受根治手术获得病理完全缓解；另2例中断治疗后复发，再挑战CPI仍获PR。

【Treatment and adverse events】

42%患者因免疫相关不良事件(irAE)停药，但均为1-2级可逆反应（如关节炎、甲状腺炎），仅1例3级结肠炎需要永久停药。中位治疗周期11次印证了长期耐受性。

【Secondary endpoints】

全队列分析揭示关键现状：2013-2023年间MMR检测率从0%升至81%，但仍有45%未检测；dMMR检出率稳定在18%，按此推算约15%SBA患者可能从CPI获益。

【Discussion】部分通过多层次论证指出：

1. 1.

   疗效数据显著优于KEYNOTE-158研究中SBA亚组（ORR 48%）和ZEBRA试验（ORR 8%），提示真实世界中dMMR筛选的重要性；

2. 2.

   与dMMR CRC相比，SBA可能具有更优的CPI响应潜力（mPFS 31个月 vs CRC的16.5个月）；

3. 3.

   当前MMR检测不足导致大量潜在获益患者被遗漏，亟需将检测前移至初诊阶段；

4. 4.

   除dMMR外，PD-L1表达、TMB-H等生物标志物也值得探索，以扩大受益人群。

这项发表于《ESMO Rare Cancers》的研究具有三重里程碑意义：首次在真实世界证实dMMR可作为SBA的CPI疗效预测标志物；揭示了北欧国家MMR检测的实践演变；为即将开展的全球多中心试验（如NCT06234306）奠定了理论基础。正如作者强调的，在精准医学时代，即使是罕见肿瘤也应获得"不罕见"的分子检测机会，这或许正是改变SBA治疗范式的关键转折点。