SUMO E1酶介导SMAD4 SUMO化修饰调控晶状体纤维化的机制研究及治疗新策略

推荐：针对晶状体囊膜纤维化缺乏有效药物治疗的临床难题，Min Hou等研究人员聚焦SUMO化修饰系统，揭示了SUMO E1酶通过介导SMAD4的SUMO化修饰促进晶状体上皮细胞EMT转化的分子机制。研究发现选择性抑制剂ML792可阻断SMAD4核转位，为前囊膜下白内障(ASC)和术后囊膜混浊提供了新型靶向治疗策略。

　　

晶状体作为研究纤维化疾病的经典模型，其上皮-间质转化(EMT)过程与多种致盲性眼病密切相关。前囊膜下白内障(ASC)和术后囊膜混浊(PCO)患者常伴随浅前房、悬韧带脆弱等解剖学挑战，目前临床主要依赖手术治疗，但术后并发症风险高。尽管TGFβ、Wnt等多条信号通路参与其中，其核心调控机制仍未完全阐明。SUMO化作为重要的翻译后修饰系统，在EMT调控中发挥关键作用，但其在晶状体纤维化中的功能尚属空白。

中山眼科中心Min Hou团队在《Genes》发表的研究，通过收集人ASC标本建立小鼠损伤模型，采用免疫荧光染色、免疫共沉淀、基因敲除/过表达等技术，结合选择性抑制剂ML792处理，系统评估了SUMO化修饰在晶状体纤维化中的作用机制。

研究结果：

1. 1.

   SUMOylation驱动人ASC中的EMT

   临床标本显示ASC患者晶状体上皮细胞(LECs)中SUMO1/2/3共轭物显著升高，体外过表达实验证实SUMO各亚型均可诱导EMT标志物表达。

2. 2.

   SUMO亚型缺陷部分缓解TGFβ₂驱动的EMT

   Sumo1^-/-小鼠模型显示纤维化斑块面积减少，但存在SUMO2/3代偿性激活；siRNA单独敲除任一同源物均导致其他亚型表达上调。

3. 3.

   SUMO E1在鼠ASC模型中动态变化

   SAE1/UBA2蛋白水平在损伤后第3天达峰，过表达促进LECs增殖迁移，shRNA敲降则抑制TGFβ₂诱导的EMT。

4. 4.

   SUMO E1药理学抑制 attenuates TGFβ₂驱动的EMT

   ML792可同时抑制SUMO1/2/3共轭，效果优于银杏酸；在离体大鼠晶状体培养和体内小鼠模型中均显著减轻纤维化。

5. 5.

   ML792 disrupts SMAD4 SUMOylation依赖的核转运

   共定位分析显示SMAD4与SUMO亚型在核内共定位增强，ML792处理抑制SMAD4 SUMO化修饰和核积累，但不影响SMAD2/3磷酸化。

6. 6.

   SUMO化位点突变 disrupts SMAD4介导的纤维化信号

   K113R/K159R双突变体显著降低SMAD4核转位效率，并抑制TGFβ₂诱导的EMT标志物表达。

该研究首次阐明SUMO E1-SMAD4轴在晶状体纤维化中的核心作用：SUMO E1通过催化SMAD4的Lys113/159位点SUMO化修饰，增强SMAD复合体核转位效率，稳定EMT相关基因的转录机器。选择性抑制剂ML792通过阻断这一过程，为临床难治性纤维化白内障提供了精准干预策略。研究不仅填补了SUMO化修饰在眼纤维化疾病中的机制空白，更将已进入肿瘤临床试验的TAK-981(ML792衍生物)拓展至眼科适应症，具有重要的转化医学价值。需注意的是，SUMO系统广泛参与细胞生理过程，未来需重点解决ML792的眼部递药系统和长期安全性问题。