β淀粉样蛋白依赖的突触解耦导致神经元沉默：阿尔茨海默病早期神经元功能障碍的新机制

这篇研究揭示了阿尔茨海默病（AD）中β淀粉样蛋白（Aβ）通过突触解耦（synaptic decoupling）导致神经元沉默（neuronal silence）的机制。通过单细胞狂犬病毒（RV）追踪技术，作者发现沉默神经元（Tg-SNs）的突触前连接严重受损，伴随树突棘丢失和突触活动抑制，而过度活跃神经元（Tg-HNs）的突触结构相对保留。该研究为AD早期认知障碍提供了关键病理基础。

　　

研究背景

阿尔茨海默病（AD）患者脑萎缩伴随神经元功能严重受损。早期轻度认知障碍阶段，海马区神经元活动增强（通过功能磁共振fMRI检测），而晚期则出现整体神经元活动下降。在β淀粉样蛋白（Aβ）沉积的小鼠模型中，双光子钙成像（two-photon Ca²⁺ imaging）发现两类神经元功能障碍共存：过度活跃神经元（Tg-HNs）和沉默神经元（Tg-SNs）。

研究方法

研究采用单细胞启动的狂犬病毒（RV）逆向追踪技术，结合双光子钙成像和电生理记录。实验在6-8月龄APP23×PS45双转基因小鼠（模拟AD早期斑块形成）中进行，通过电穿孔将质粒（含TVA受体、RV糖蛋白和EGFP）导入功能预筛选的神经元，标记其突触前连接网络。

关键发现

1. 沉默神经元的突触前连接崩溃

RV追踪显示，Tg-SNs的突触前神经元数量锐减85%（仅剩33-167个），而Tg-HNs和表现正常的神经元（Tg-NNs）的突触连接相对完整。这种连接缺失在双侧脑区均显著，提示Aβ特异性导致突触解耦。

2. 树突棘丢失与形态学损伤

三维重建显示，Tg-SNs的树突总长度减少，且树突棘密度在顶端和基底树突中分别下降50%以上。相比之下，Tg-HNs仅表现轻度棘丢失，可能与突触间隙谷氨酸滞留（glutamate retention）的代偿有关。

3. 突触活动全面抑制

全细胞电压钳记录揭示，Tg-SNs的自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）和抑制性突触后电流（sIPSCs）的电荷量和事件频率均骤降。有趣的是，Tg-NNs虽保持正常放电频率，但其突触输入也显著减少，表明E/I平衡的维持掩盖了潜在损伤。

机制探讨

Aβ通过以下途径导致神经元沉默：

• •

  结构破坏：突触前连接断裂和树突棘丢失直接削弱兴奋性输入

• •

  功能抑制：突触后受体活动受抑，可能与tau蛋白（虽早期模型未检测到磷酸化tau）的协同作用有关

• •

  网络失衡：过度活跃的抑制性中间神经元（hyperactive interneurons）可能加剧沉默

研究意义

该研究首次阐明Aβ依赖的突触解耦是AD早期神经元沉默的核心机制，早于tau病理和神经退行性变。这一发现为AD的早期干预提供了新靶点——挽救突触连接或可阻止神经元功能丧失的恶性循环。

（注：全文细节均基于原文实验数据，未添加主观推测）