抗PD-1抗体联合安罗替尼对比单药治疗难治性软骨肉瘤的多中心II期FLAIL-C试验：首次证实免疫联合疗法的临床价值

本研究针对目前缺乏标准系统疗法的难治性软骨肉瘤(CS)，首次通过多中心非随机II期FLAIL-C试验比较了抗PD-1抗体联合安罗替尼与单药治疗的疗效。结果显示联合组6个月无进展生存率(PFSR)显著提高(60.0% vs 31.4%)，尤其在去分化亚型(dCS)中客观缓解率(ORR)达33.3%，为这一难治性肿瘤提供了新的治疗选择。该研究发表在《Med》杂志，为免疫治疗在软骨肉瘤中的应用提供了高级别循证依据。

　　

软骨肉瘤(Chondrosarcoma, CS)作为最具治疗挑战性的骨恶性肿瘤之一，长期以来困扰着临床医生和研究者。这种起源于软骨组织的肉瘤对传统化疗和放疗表现出惊人的耐药性，手术切除成为唯一可能治愈的手段。然而，约40%的患者在确诊时已出现转移或局部晚期，5年生存率不足30%。其中，去分化软骨肉瘤(dedifferentiated CS, dCS)预后尤为恶劣，中位生存期仅7-12个月。面对这一临床困境，医学界亟需突破性治疗策略。

近年来，免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)在多种实体瘤中展现出显著疗效，但在软骨肉瘤领域的应用仍存在巨大争议。早期小型研究曾报道个别病例对PD-1抑制剂产生反应，但缺乏系统性证据。与此同时，多靶点酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)如安罗替尼在骨肉瘤中显示出一定活性，但单药效果有限。基于"抗血管生成药物可重塑肿瘤免疫微环境"的理论假设，研究者提出了联合治疗的新思路——将抗PD-1抗体与安罗替尼联用，以期产生协同效应。

这项发表在《Med》杂志的FLAIL-C研究，由浙江大学医学院附属第二医院骨科肿瘤中心Binghao Li、北京大学人民医院骨肿瘤中心Lu Xie等11家医疗中心共同完成。研究团队采用非随机对照设计，纳入70例难治性软骨肉瘤患者（32例dCS，38例高级别传统型cCS），比较了安罗替尼单药与联合抗PD-1治疗的疗效差异。通过长达15.6个月的中位随访，获得了令人振奋的结果：联合组6个月PFSR显著优于单药组(60.0% vs 31.4%)，风险比(HR)低至0.14。特别值得注意的是，dCS患者从联合治疗中获益最为显著，客观缓解率提升近4倍(33.3% vs 9.1%)，中位无进展生存期(mPFS)延长至7.0个月（单药组3.8个月），1年总生存率提高至42.9%。

研究采用了多项关键技术方法：通过多中心协作建立患者队列（70例来自中国7个医疗中心）；采用RECIST 1.1标准进行疗效评估；运用流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞亚群；采用多重免疫荧光检测三级淋巴结构(TLS)；通过捕获法靶向测序(425个癌症相关基因)分析IDH1/2突变状态；使用液相色谱-质谱联用技术定量D-2-羟基戊二酸(D-2-HG)浓度。

研究结果

患者特征

研究纳入的70例患者中，dCS占45.7%（32例），高级别传统型cCS占54.3%。联合治疗组dCS比例更高(60% vs 31.4%)，通过逆概率加权(IPW)法校正后，基线特征达到平衡。所有PD-L1阳性患者均为dCS亚型。

疗效分析

联合组在整体人群中显示出显著优势：6个月PFSR提高近一倍，mPFS延长1.6个月(7.2 vs 5.6个月)。在dCS亚组中，联合治疗使疾病控制率(DCR)从36.4%提升至81.0%，12个月OS率从18.2%提高至42.9%。交叉治疗分析显示，20例单药组进展后转联合治疗的患者中，仍有4例获得临床获益。

生物标志物探索

研究发现了三个关键生物标志物：

1. 1.

   效应记忆T细胞(Tem, CD69⁺CD103⁺PD-1^lo)在应答者中含量显著增高(1.63% vs 0.38%)

2. 2.

   所有免疫治疗应答者均携带IDH1/2突变

3. 3.

   D-2-HG浓度与免疫抑制性粒细胞样髓系来源抑制细胞(G-MDSC)数量呈正相关

讨论与意义

这项研究首次在比较性试验中证实了免疫联合治疗对软骨肉瘤、特别是dCS亚型的临床价值。研究结果与同期发表的ImmunoSarc II试验相互印证，共同确立了免疫治疗在软骨肉瘤治疗版图中的地位。

研究揭示了IDH突变在调节肿瘤免疫应答中的双重作用：一方面通过产生D-2-HG促进免疫抑制性微环境；另一方面可能通过激活Th1型趋化因子为免疫治疗创造"可干预"条件。这一发现为开发IDH抑制剂联合免疫治疗的策略提供了理论依据。

临床转化方面，研究建议将抗PD-1联合安罗替尼作为dCS患者的标准治疗选择，而对传统型cCS则优先考虑TKI单药。检测肿瘤浸润Tem细胞和IDH突变状态可能有助于预测治疗反应。

该研究的局限性包括非随机设计、样本量有限以及缺乏不同抗PD-1药物的头对头比较。未来需要大规模III期试验进一步验证这些发现，并探索最佳联合方案。总体而言，FLAIL-C研究为软骨肉瘤这一"治疗荒漠"带来了新的希望，标志着骨肿瘤精准免疫治疗时代的来临。