综述：心脏纤维化：从机制模型到治疗策略

这篇综述系统阐述了心脏纤维化（Cardiac fibrosis）在心血管疾病中的核心地位，指出其受炎症、代谢应激和机械负荷等多因素驱动。作者整合了人诱导多能干细胞（iPSC）模型、工程化心脏组织等最新研究工具揭示的免疫-基质互作、代谢重编程等新机制，强调跨情境研究对开发精准抗纤维化疗法的重要性。文中特别关注FDA已批准药物再利用策略和临床试验进展，为转化医学提供新视角。

　　

Highlights

心脏纤维化研究迎来范式革新。最新证据表明，除经典TGF-β通路外，免疫细胞与心肌间质的动态对话（immune-stroma crosstalk）、能量代谢切换（如糖酵解向氧化磷酸化转变）以及机械应力感知（mechanotransduction）共同构成纤维化的"三重驱动轴"。值得注意的是，人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的心肌成纤维细胞模型可模拟_EP300/_HIF1α等表观遗传调控因子的时空表达特征，而3D工程心脏组织则成功再现了^YAP/^TAZ核转位等机械生物学事件。

Abstract

跨物种研究揭示纤维化存在显著异质性：缺血性心肌病主要表现为_COL1A1/_COL3A1比例失衡，而糖尿病心肌病则特征性出现晚期糖基化终产物（AGEs）沉积。这种差异催生了"纤维化分子分型"概念，通过整合_POSTN、_THBS4等新型生物标志物，可实现患者分层。在治疗策略方面，靶向SGLT2抑制剂展现"跨界"抗纤维化效应，而针对趋化因子受体_CCR2的单抗已进入II期临床试验。

模型革新

微流控芯片上的"心脏芯片"可动态监测基质刚度变化，其与单细胞RNA测序联用，首次捕捉到促纤维化亚群（_PDGFRα⁺_CD90⁺）的代谢脆弱性。基因编辑猪模型证实_miR-29b替代疗法可逆转已形成的纤维化瘢痕，这突破了传统认为纤维化"不可逆"的认知边界。

转化挑战

现有动物模型仍难以模拟人类纤维化的时空异质性，这导致靶向_LOXL2的小分子药物在临床试验中出现种属差异。解决方案之一是建立患者来源异种移植（PDX）模型，将人纤维化组织移植至免疫缺陷鼠心脏，保留原始微环境特征。

未来方向

基于人工智能的虚拟筛选发现抗疟疾药物氯喹可抑制_TLR9-_NFκB通路，这提示老药新用策略的潜力。而通过多组学整合建立的"纤维化预测指数"，已能准确预判射血分数保留型心衰（HFpEF）患者的疾病进展轨迹。