综述：克服激素受体阳性HER2阴性乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药性：创新组合与新兴策略

这篇综述系统阐述了HR+/HER2-乳腺癌对CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的固有和获得性耐药机制，重点探讨了通过新型内分泌治疗（如SERD、CERAN、PROTAC）、靶向PI3K/AKT/mTOR通路、CDK2抑制等创新组合策略克服耐药的临床证据与研究方向，为优化治疗格局提供了循证依据。

　　

激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌占所有乳腺癌病例的70%，其治疗格局因细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）的引入发生革命性变革。这类药物通过阻断cyclin D-CDK4/6-Rb通路诱导细胞周期停滞，与内分泌治疗（ET）联用已成为转移性和早期高危患者的治疗基石。然而约20%肿瘤存在固有耐药，多数患者最终会产生获得性耐药，这成为临床亟待解决的难题。

CDK4/6蛋白在乳腺癌生物学中的作用

细胞周期调控异常是癌症标志性特征。CDK4/6与D型cyclin结合后磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb1），解除其对E2F转录因子的抑制，驱动细胞进入S期。HR+乳腺癌尤其依赖该通路——cyclin D1过表达见于13%原发肿瘤，而RB1功能缺失仅3%。雌激素受体（ER）与cyclin D1存在交叉调控，形成正反馈循环，这解释了为何HR+肿瘤对CDK4/6抑制高度敏感。

临床应用的CDK4/6抑制剂

目前全球批准的三款CDK4/6i各具特色：帕博西尼（palbociclib）对CDK4/6抑制均衡，瑞博西尼（ribociclib）和玻玛西尼（abemaciclib）更倾向抑制CDK4。关键临床试验显示，联合ET可显著延长无进展生存期（PFS），其中瑞博西尼在MONALEESA系列研究中还显示出总生存（OS）获益。毒性谱差异明显：帕博西尼以中性粒细胞减少为主，瑞博西尼需监测QT间期，而玻玛西尼更易引腹泻。

突破耐药：CDK4/6i的创新组合

优化内分泌治疗骨架

ESR1突变是ET耐药的主要驱动因素。新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）如elacestrant对突变型ER展现活性，EMERALD研究证实其在CDK4/6i经治患者中PFS显著延长。正在进行的SERENA-6试验探索通过液体活检动态监测ESR1突变，在耐药早期切换至SERD camizestrant的策略。更前沿的ER靶向药物如共价拮抗剂（CERAN）OP-1250、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）ARV-471也进入临床验证阶段。

靶向基因组耐药机制

PI3K/AKT/mTOR通路异常与CDK4/6i耐药密切相关。INAVO-120研究显示，PI3Kα抑制剂inavolisib联合帕博西尼-氟维司群将PIK3CA突变患者的PFS延长至15个月（对照组7.3个月）。AKT抑制剂capivasertib的早期数据也显示与CDK4/6i联用可控的安全性。此外，FGFR1扩增可能介导耐药，但早期联合FGFR抑制剂的尝试因毒性受限。

CDK2/cyclin E通路的代偿激活是另一关键耐药机制。临床前研究表明，CCNE1高表达肿瘤对CDK4/6抑制不敏感。新型CDK2抑制剂BLU-222和PF-07104091在早期试验中展现出单药或联合CDK4/6i的抗肿瘤活性。特别值得注意的是，CDK4/6/2三重抑制策略在ESR1突变患者中取得27.8%的客观缓解率，提示多靶点阻断可能克服细胞周期可塑性。

展望未来

从液态活检指导的精准换药策略，到针对不同耐药机制的创新组合，CDK4/6i的应用正迈向个体化时代。挑战在于平衡疗效与叠加毒性，以及明确最佳生物标志物。随着CDK7抑制剂等新靶点药物涌现，HR+乳腺癌的治疗武器库将持续扩充，最终实现更长生存与更高生活质量的共赢。