综述：T细胞衔接器在临床试验中的毒性作用：系统性综述与荟萃分析

这篇综述系统评估了T细胞衔接器（TCEs）治疗实体瘤的毒性特征，揭示了胃肠道（GI）和炎症介导毒性（CRS）的普遍性，并指出Fc依赖性结构、CD3亚基和非肿瘤特异性抗原是毒性关键影响因素。通过荟萃分析提出Fc非依赖性TCEs和靶向特异性抗原可降低毒性，为优化TCE设计提供循证依据。

　　

T细胞衔接器的毒性图谱：机制与临床挑战

Highlights

T细胞衔接器（TCEs）通过结合肿瘤抗原和CD亚基（如CD3、CD40）激活患者自身免疫反应，但其毒性谱因结构差异显著。Fc非依赖性、非CD3亚基（如CD64）及肿瘤特异性抗原的TCEs通常毒性较低，而胃肠道（GI）和炎症介导毒性（如CRS）是最常见不良反应，与TCE结构、靶点或肿瘤类型无关。

引言

TCEs如双特异性抗体（BiTE^?）和三功能抗体（如catumaxomab）已获FDA/EMA批准用于治疗葡萄膜黑色素瘤、小细胞肺癌等。然而，毒性限制了其临床应用，尤其是Fc依赖性TCEs（如ertumaxomab）引发的CRS和GI毒性。

Fc依赖性TCEs的炎症毒性

Fc结构通过招募NK细胞和巨噬细胞加剧ADCC/ADCP，导致CRS高发。例如，PF-06671008（P-cadherin×CD3ε）试验中59%患者出现G1-2级CRS，19%为G3级。相比之下，Fc非依赖性BiTE^?（如pasotuxizumab）虽引发发热（85%），但严重度较低。

胃肠道毒性与靶点特性

EpCAM靶向TCEs（如catumaxomab）因正常上皮细胞共表达该抗原，导致83%患者出现恶心、腹泻（G1-2级）。CEA靶向药物（如cibisatamab）同样引发高GI毒性（56%），而酸性微环境激活的BF-588-Dual CAB技术可减少脱靶效应。

皮肤与神经毒性

靶向黑色素瘤的tebentafusp（gp100×CD3）引发56%皮肤反应（皮疹、瘙痒），但症状多在4周内缓解。神经毒性（如ICANS）在EGFRvIII靶向TCEs中显著，50%患者出现意识障碍，可能与DLL3在脑组织表达相关。

未来方向

降低毒性策略包括：1）低亲和力CD3设计（如TNB-585）；2）肿瘤微环境激活的前药（ProTriTACs）；3）IL-6快速检测区分CRS与输液反应。此外，统一CTCAE分级标准和完善患者基线数据报告至关重要。

局限性

研究依赖早期临床试验数据，样本量小且缺乏真实世界验证。毒性归因和分级标准的不一致性可能影响结论普适性。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）