免疫细胞因子在癌症治疗中的研究进展：系统性回顾与临床转化前景

这篇综述系统梳理了免疫细胞因子（immunocytokines）作为新型抗癌药物的研究现状，通过PRISMA指南分析了87项临床研究（25篇文献+62项试验）。文章重点探讨了抗体-细胞因子融合蛋白通过靶向递送IL-2、IL-12等免疫刺激分子增强肿瘤微环境（TME）免疫应答的机制，指出纤维连接蛋白EDB结构域和GD2是最常见靶点，黑色素瘤（melanoma）是研究最集中的癌种。尽管目前数据有限（80%试验处于I-II期），但L19-IL2等药物在肉瘤和III期黑色素瘤（NCT02938299试验）中已显示出临床潜力。

　　

Highlights:

免疫细胞因子作为新兴抗癌药物展现出巨大潜力，其通过单克隆抗体的靶向性与细胞因子的免疫刺激作用协同增效。临床研究显示，黑色素瘤是最常研究的癌种，而纤维连接蛋白的EDB结构域成为最热门靶点。

Abstract

Introduction

免疫细胞因子是抗体-细胞因子融合蛋白，结合了单抗（mAbs）的特异性和细胞因子的免疫调节功能。这种设计能增强抗肿瘤免疫反应，同时降低全身毒性。IL-2因其免疫激活特性成为最常用的细胞因子载荷，但其治疗窗口狭窄的问题通过靶向递送得到改善。

Methods

研究遵循PRISMA指南，系统检索PubMed和ClinicalTrials.gov数据库，关键词包括"immunocytokine"、"cytokine"等。纳入标准聚焦于实体瘤和血液恶性肿瘤的干预性研究，排除非英文文献和临床前研究。

Results

25项发表研究中，60%为I期临床试验，主要评估安全性（如剂量限制性毒性）。EDB靶向药物占比28%，IL-2载荷占68%。黑色素瘤占40%研究比例，而血液肿瘤仅在在研试验中出现（12.9%）。NHS-IL12等新型药物在早期试验中显示出疾病稳定效果。

Conclusions

尽管研究尚处早期阶段，免疫细胞因子在肉瘤（5项在研）和黑色素瘤（PIVOTAL III期试验）中展现出转化潜力。靶向递送技术有望突破细胞因子治疗的毒性瓶颈。

Introduction

靶向生物疗法领域，抗体-药物偶联物（ADCs）已有13个FDA批准药物，而免疫细胞因子作为另一重要分支，通过融合蛋白形式实现精准免疫调节。IL-2治疗虽然早在1992年获批，但其血管毒性促使开发靶向版本如L19-IL2。

Material and methods

Literature Search Strategy

2024年9月18日的系统检索涵盖2000-2024年文献，采用多维度筛选策略。值得注意的是，ClinicalTrials.gov检索特别纳入"neoplasms"等23个同义词，确保覆盖全面。

Data Extraction

九名研究者独立筛选数据，重点提取治疗方案（单药/联合）、PD-1等靶点信息。PRISMA流程图清晰呈现了2639篇初筛文献到最终87项研究的筛选过程。

Results

Published clinical trials

• IL-2药物：hu14.18-IL2在神经母细胞瘤II期试验中实现21.7%客观缓解率（ORR），但黑色素瘤仅达28.6%疾病稳定率。L19-IL2联合达卡巴嗪使黑色素瘤中位生存期（mOS）延长93天。

• IL-12药物：NHS-IL12在JAVELIN-12试验中耐受性良好，但未达到疗效阈值。

• 联合策略：L19-TNF联合肢体灌注治疗局部晚期黑色素瘤，64.29%患者获得完全缓解（CR）。

Ongoing Trials

62项在研试验中，48.4%为I期研究。两个III期试验分别聚焦肉瘤（NCT04650984）和黑色素瘤（NCT02938299）。值得注意的是，PD-1/PD-L1靶向免疫细胞因子在淋巴瘤（NCT02957019）等血液肿瘤中崭露头角。

Discussion

免疫细胞因子的"按需激活"特性可能解决细胞因子疗法的核心矛盾。虽然bempegaldesleukin等类似药物在III期失败，但L19-IL2在肉瘤中的积极数据（114例II期招募中）仍支持该领域持续探索。

Conclusions

该领域创新空间巨大：从抗体工程（如双特异性设计）到细胞因子改造（如IL-12突变体），免疫细胞因子可能成为肿瘤微环境重编程的关键工具。当前亟需更多II/III期数据验证其临床价值。

CRediT authorship contribution statement

通讯作者AS-B主导构思，SA、CV等10人共同完成数据提取与初稿撰写，团队来自Fondazione Oncologia Niguarda ETS等机构，声明无利益冲突。

（注：全文严格基于原文数据，未添加主观推断，专业术语如PRISMA、mOS等均按原文格式呈现，统计数字精确到原文百分比。）