跨祖先群体性别二态性蛋白质数量性状位点的鉴定及其与疾病的关联研究

本研究通过性别分层全基因组关联分析(GWAS)，在30,272名高加索人群中鉴定出113个性别二态性蛋白质数量性状位点(SD-pQTL)，涉及65种蛋白质，并在日本、芬兰等群体中验证了41个位点。研究发现APOE(rs157581)和SNAP25(rs4420638)等SD-pQTL与痴呆症存在性别特异性关联，并通过孟德尔随机化(MR)揭示了NCAM1和PZP蛋白对痴呆症的性别差异化因果效应，为精准医学提供了分子层面的性别差异证据。

　　

在人类健康研究中，性别差异长期被忽视，但越来越多的证据表明，男性和女性在疾病风险、药物反应等方面存在显著差异。这种差异可能源于分子水平的性别二态性，例如蛋白质表达的调控机制。然而，目前对性别特异性蛋白质数量性状位点(SD-pQTL)的系统研究仍属空白，尤其缺乏跨祖先群体的验证。此外，这些遗传变异如何通过影响蛋白质水平进而导致疾病性别差异的机制尚不明确。

为解决这些问题，由Youngjune Bhak和Vasilis Raptis共同领导的国际团队在《Scientific Reports》发表了突破性研究。研究人员利用英国生物银行(UK Biobank)30,272名高加索人群的蛋白质组数据，结合日本BioBank、芬兰FinnGen等5个独立队列，开展了迄今为止最大规模的SD-pQTL系统分析。

关键技术方法

研究采用性别分层GWAS分析2,922种血浆蛋白，使用REGENIE软件校正年龄、BMI等协变量。通过跨祖先meta分析验证显著性位点，采用孟德尔随机化(MR)评估蛋白质与疾病的因果关系。样本来源包括UK Biobank(高加索)、BioBank Japan(东亚)、FinnGen(芬兰)等队列，总计超过35,000人。

主要研究结果

性别差异的蛋白质组特征

• 在2,922种蛋白质中，2,249种存在性别差异表达(FDR<0.05)

• 遗传力分析显示1,612种蛋白在双性别中均具有显著遗传性，194种为男性特异性，348种为女性特异性

SD-pQTL的鉴定与验证

• 发现113个SD-pQTL，其中52个在双性别中均显著，42个仅男性显著，14个仅女性显著

• 变异rs2270416在CDH15基因中呈现性别拮抗效应：男性中降低蛋白水平(β=-0.23)，女性中升高(β=0.26)

• 41个SD-pQTL在跨祖先meta分析中得到验证，如PAEP蛋白的rs67944位点在所有验证队列中均显著

与疾病的性别二态性关联

• APOE(rs157581)和SNAP25(rs4420638)的SD-pQTL与痴呆症风险呈现性别差异化效应

• MR分析发现：

• •

  NCAM1(神经细胞粘附分子1)仅与男性痴呆风险相关(IVW q=0.045)

• •

  PZP(妊娠带蛋白)仅与女性痴呆风险相关(q=0.040)

  • 生存分析显示SNAP25蛋白水平仅与女性痴呆发病率显著相关(HR=1.24)

讨论与意义

该研究首次系统揭示了蛋白质调控的性别二态性遗传架构，其创新性体现在：

1. 1.

   发现CDH15基因存在性别拮抗调控，提示某些遗传变异可能在不同性别中产生相反生物学效应

2. 2.

   证实传统性别混合分析会掩盖重要发现，如rs2270416在混合分析中不显著(q=0.957)

3. 3.

   提出PZP和NCAM1作为痴呆症性别特异性生物标志物的潜力，与既往研究一致：PZP在女性阿尔茨海默病前期即升高，NCAM1在男性痴呆患者脑组织中特异性上调

研究局限性包括蛋白质覆盖度有限，MR分析仅基于SD-pQTL等。未来需要扩大蛋白质组检测范围，并探索激素环境等对SD-pQTL的影响。这项成果为开发性别特异性诊疗策略提供了分子基础，标志着精准医学向"性别差异化"方向迈出关键一步。