天然化合物通过激活Nrf2/Keap1信号通路及异生物质代谢酶缓解铬砷联合暴露诱导的肾氧化应激与细胞凋亡

本研究针对铬(Cr)和砷(As)联合暴露导致的肾毒性问题，通过动物实验证实生物活性物质Biochanin-A(BCA)、辅酶Q10(CoQ10)和根皮素(PHL)能显著激活SIRT1/Nrf2/KEAP1信号通路，上调HO-1/NQO1/SOD2等抗氧化酶表达，降低Caspase-8/3介导的细胞凋亡。研究为重金属联合暴露的肾损伤防治提供了新型天然干预策略。

　　

在环境污染日益严重的今天，重金属联合暴露引发的健康问题备受关注。铬(Cr)和砷(As)作为两种常见的有毒重金属，常在水体和土壤中共同存在，但它们的联合毒性机制及防护措施研究仍存空白。更令人担忧的是，肾脏作为重金属主要蓄积和排泄器官，其近端小管上皮细胞特别容易受到氧化损伤。虽然已有研究探讨了单一重金属的毒性机制，但对于Cr+As协同作用如何通过SIRT1/Nrf2/KEAP1信号通路扰乱细胞氧化还原平衡，进而导致肾细胞凋亡的过程仍不清楚。这项发表在《Scientific Reports》的研究，首次系统评估了三种天然抗氧化剂对Cr+As联合肾毒性的协同保护效应。

研究人员采用Swiss albino小鼠模型，通过饮水暴露Cr(75 ppm)和As(100 ppm)两周建立肾毒性模型，同时腹腔注射BCA(50 mg/kg)、CoQ10(10 mg/kg)和PHL(50 mg/kg)进行干预。关键技术包括：原子吸收光谱法测定组织重金属含量；qRT-PCR分析SIRT1/Nrf2/HO-1等基因表达；分子对接预测化合物与靶蛋白相互作用；组织病理学评估肾损伤程度；氧化应激指标(SOD/CAT/GST等)检测评估抗氧化防御系统状态。

研究结果部分：

肾脏体指数与金属蓄积：Cr+As暴露组肾脏体指数显著升高，肾组织中Cr和As蓄积量增加。联合治疗组使肾脏重量恢复正常，金属蓄积量降低50%以上。

氧化应激指标：Cr+As组SOD、CAT、GST活性分别下降42%、38%和35%，GSH和总硫醇水平减少约40%。三种天然化合物联合治疗使这些指标恢复至接近正常水平，其中PHL对PCC（蛋白质羰基化）的改善效果尤为显著。

DNA损伤与组织病理：电泳显示Cr+As组DNA明显降解，联合治疗组DNA完整性改善。H&E染色显示毒性组出现单核细胞浸润，治疗组肾小管结构基本正常。

基因表达调控：qRT-PCR揭示Cr+As下调SIRT1/Nrf2/HO-1/NQO1/SOD2表达2-3倍，上调KEAP1和Caspase-8/3表达。联合治疗使Nrf2及其下游靶基因表达增加4-5倍，凋亡相关基因表达降低60%。

计算生物学分析：分子对接显示PHL与KEAP1结合能达-37.387 kcal/mol，显著优于其他化合物。ADMET预测显示BCA和PHL符合类药五规则，具有良好BBB透过性和安全性。

研究结论指出，BCA、CoQ10和PHL通过多靶点协同作用缓解Cr+As肾毒性：1）直接清除ROS；2）激活SIRT1介导的Nrf2去乙酰化；3）抑制KEAP1对Nrf2的降解；4）上调HO-1/NQO1/SOD2等抗氧化酶；5）阻断Caspase级联反应。这项研究不仅阐明了重金属联合毒性的新机制，还为开发基于天然化合物的肾保护剂提供了理论依据。特别值得注意的是，三种化合物的协同效应优于单一使用，这为开发复合型重金属解毒剂指明了方向。研究采用的"实验验证+计算预测"策略，也为未来环境毒理学研究提供了方法学参考。