靶向TLR4/NLRP3通路的白藜芦醇脂质体在肺癌治疗中的体内机制研究

本研究针对肺癌中TLR4/NLRP3炎症小体通路过度激活的难题，开发了白藜芦醇脂质体（Rsv-Lip）新型递送系统。通过体外实验和肺癌小鼠模型证实，Rsv-Lip能显著抑制肿瘤细胞增殖迁移，下调TLR4/MyD88/IRAK4信号轴及NLRP3/ASC/Caspase-1炎症小体通路，降低IL-1β/IL-18水平并重塑免疫微环境（减少MDSCs、增加CD4+/CD8+ T细胞），为肺癌靶向治疗提供新策略。

　　

慢性炎症被称为癌症的"第七大特征"，在肺癌发展中扮演关键角色。TLR4/NLRP3炎症小体通路的过度激活会促进肿瘤细胞增殖、迁移并形成免疫抑制微环境，但目前缺乏针对该通路的体内治疗方案。白藜芦醇（Resveratrol）虽具有抑制NLRP3炎症小体的潜力，但因其疏水性和不稳定性需要高剂量使用。这项发表在《Scientific Reports》的研究通过脂质体封装技术，成功提升了白藜芦醇的递送效率，系统探究了其对肺癌的体内治疗机制。

研究采用薄膜水化法制备白藜芦醇脂质体（粒径115.2 nm），通过CCK-8和划痕实验评估体外抗肿瘤效果，建立LLC-luc原位肺癌小鼠模型进行体内验证。关键技术包括：生物发光成像监测肿瘤生长、流式细胞术分析免疫细胞浸润、Western blot和qPCR检测通路蛋白及基因表达、透射电镜观察亚细胞结构变化等。

Resveratrol liposome reduces proliferation, growth, and migration of LLC tumor cells

体外实验显示，Rsv-Lip对LLC细胞的IC₅₀为19.20 μM，显著抑制LPS/ATP激活的NLRP3炎症小体通路相关基因（NLRP3/ASC/IL-1β/IL-18）表达，迁移抑制率达82.24%。

Resveratrol liposome attenuates the growth rate of orthotopic lung cancer

体内实验表明，Rsv-Lip治疗组小鼠肿瘤生物发光信号减弱5.3倍，中位生存期从15天延长至22天，透射电镜显示肿瘤细胞出现染色质凝聚、线粒体肿胀等典型凋亡特征。

Resveratrol liposome downregulates the TLR4 pathway

免疫荧光和Western blot证实Rsv-Lip使TLR4/MyD88蛋白表达降低8.12倍和10.79倍，显著抑制下游IRAK4/TRAF6/TAK1信号转导。

Resveratrol liposome downregulates the NLRP3/ASC/Caspase-1 pathway

肿瘤组织中NLRP3、caspase-1 p20蛋白水平下降3倍以上，ELISA显示血清IL-1β和IL-18恢复至正常水平。

Effects of Resveratrol liposome on the tumor immune microenvironment

流式分析显示Rsv-Lip使肿瘤MDSCs比例从26%降至14.27%，同时CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润增加197%/117%，伴随细胞毒性标志物GzmB/IFN-γ表达上调。

该研究首次在体内证实白藜芦醇脂质体通过双重调控TLR4和NLRP3通路抑制肺癌进展。其创新性体现在：（1）利用脂质体克服白藜芦醇生物利用度低的瓶颈；（2）阐明TLR4-NLRP3-细胞因子级联反应在肺癌免疫微环境重塑中的作用；（3）为炎症相关肿瘤的靶向治疗提供新思路。值得注意的是，研究也发现单独使用Rsv-Lip的抗肿瘤效果仍有局限，未来需探索与免疫检查点抑制剂等联合治疗方案。这些发现为开发基于天然化合物的肺癌协同疗法奠定了重要基础。