综述：PKM2通过代谢重编程和MDSCs介导的免疫抑制在肿瘤微环境中调控肿瘤进展

这篇综述系统阐述了PKM2（丙酮酸激酶M2）通过调控肿瘤细胞糖酵解（Warburg效应）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）招募，协同半胱氨酸组织蛋白酶（Cat-L/X）形成"代谢-免疫"调控轴，促进肿瘤免疫逃逸和转移的分子机制，为靶向PKM2-Cat通路治疗肿瘤提供理论依据。

　　

肿瘤微环境中的代谢-免疫调控枢纽

肿瘤微环境（TME）是一个由肿瘤细胞、免疫细胞和细胞外基质等组成的复杂生态系统。在这个系统中，PKM2作为糖酵解关键限速酶，不仅驱动肿瘤细胞的"瓦氏效应"（Warburg effect），还通过调控细胞因子分泌重塑免疫微环境。

PKM2的结构动态与肿瘤发生

PKM2能以单体、二聚体和四聚体三种形式存在。其中二聚体具有蛋白激酶活性，能转位至细胞核内调控HIF-1α等转录因子，促进糖酵解相关基因表达。在胚胎发育阶段，PKM2高表达与细胞快速增殖相关；而在肿瘤中，PKM2表达升高与临床分期晚、淋巴结转移等不良预后显著相关。

组织蛋白酶在MDSCs中的免疫调节作用

11种半胱氨酸组织蛋白酶（Cat）中，Cat-L和Cat-X在MDSCs中表达最为显著。这些蛋白酶通常以酶原形式存在，经高尔基体加工后激活。在乳腺癌骨转移模型中，MDSCs的Cat-L/X表达水平与肿瘤转移程度呈正相关。

PKM2-MDSCs-Cat信号轴的形成

PKM2通过激活STAT3信号促进肿瘤细胞分泌CXCL1、MIF等细胞因子。这些因子与MDSCs表面的CXCR2/CXCR4受体结合后，分别激活STAT3和MAPK信号通路，进而上调Cat-L/X表达。STAT3作为转录因子可直接结合Cat基因启动子区，招募组蛋白乙酰转移酶（HATs）促进染色质松弛，增强Cat转录。

组织蛋白酶对T细胞的抑制作用

Cat-L通过降解Bcl-2家族抗凋亡蛋白，诱导线粒体途径的T细胞凋亡。实验证实，抑制Cat-L能显著恢复CD8⁺T细胞的肿瘤杀伤活性。而Cat-X则通过切割β2整合素胞外域，破坏T细胞表面淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的黏附功能，同时降解趋化因子CXCL12，阻碍T细胞向炎症部位迁移。

双刃剑：PKM2与Cat的促瘤机制

PKM2通过积累糖酵解中间产物，为肿瘤细胞提供核酸、氨基酸等生物合成原料。在胶质母细胞瘤中，Cat-X通过激活TGF-β信号促进上皮-间质转化（EMT）；而Cat-L则通过降解细胞外基质成分，为卵巢癌细胞转移开辟通道。值得注意的是，当Cat-B被抑制时，Cat-X会出现代偿性高表达，提示蛋白酶网络存在功能冗余。

临床转化前景

目前针对PKM2的小分子抑制剂（如TEPP-46）和Cat抑制剂（如ODN-03）已进入临床试验阶段。然而，由于PKM2和Cat在正常组织中的生理功能，靶向治疗需平衡疗效与毒性。未来研究应着重解析不同肿瘤类型中PKM2-Cat通路的异质性，开发精准干预策略。