综述：克服耐药性乳腺癌的新机遇：针对不同靶点的新型小分子抑制剂发现

这篇综述系统阐述了乳腺癌靶向治疗耐药机制及应对策略，聚焦CDK4/6i、PARPi等临床常用小分子抑制剂的耐药性问题，深入探讨了细胞周期检查点（CDK2/7、ATR/CHK1）、BCSCs相关通路（JAK-STAT3、Notch）和凋亡调控蛋白（Bcl-2家族）等新兴靶点，为开发克服耐药性的创新药物提供了理论依据。

　　

乳腺癌治疗的挑战与机遇

乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤，靶向小分子抑制剂如他莫昔芬(tamoxifen)和氟维司群(fulvestrant)的应用显著改善了临床疗效。然而，耐药性的出现导致治疗失败，成为亟待解决的临床难题。耐药机制涉及靶基因突变、代偿信号通路激活、细胞周期检查点失调等多重因素，迫使患者转向替代疗法。

现有靶向药物的耐药机制

内分泌治疗耐药

选择性雌激素受体调节剂(SERM)和降解剂(SERD)通过调控雌激素受体(ER)信号发挥作用。耐药性常由ERα(ESR1)基因突变引起，导致激素非依赖性激活。此外，HER2过表达、JAK-STAT3通路异常激活以及细胞周期蛋白(如CDK2)失调均可导致内分泌治疗失败。

HER2靶向治疗耐药

HER2酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如拉帕替尼(lapatinib)的耐药机制包括HER2基因激活突变、ER通路逃逸、PI3K/Akt/mTOR通路异常等。肿瘤微环境改变和细胞周期分子失调也参与其中。

CDK4/6抑制剂耐药

CDK4/6-cyclin D复合物过度激活导致Rb蛋白磷酸化失调。耐药性可能源于Rb蛋白缺失、CDK2-cyclin E代偿激活或PI3K/Akt等生存通路的上调。

PARP抑制剂耐药

BRCA1/2突变肿瘤依赖PARP介导的DNA修复。耐药性可通过同源重组修复(HR)功能恢复、PARP蛋白突变或复制叉保护机制重建而产生。

PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂耐药

PIK3CA突变和PTEN缺失是该通路异常激活的主要原因。耐药性涉及新的PIK3CA突变、Akt过度磷酸化以及MYC等癌基因的反馈激活。

克服耐药的新兴策略

靶向细胞周期检查点

CDK2抑制剂PF-07104091和CDK2/4/6多靶点抑制剂PF-06873600能有效逆转CDK4/6i耐药。CDK7抑制剂SY-5609通过阻断转录调控克服多重耐药。纺锤体检查点激酶Mps1抑制剂CFI-402257则通过诱导染色体不稳定发挥抗肿瘤作用。

靶向乳腺癌干细胞相关蛋白

JAK-STAT3通路抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)和STAT3抑制剂C188-9可阻断BCSCs的自我更新。Notch信号通路抑制剂γ-分泌酶抑制剂(GSI)AL101和转录复合物抑制剂CB-103能显著抑制干细胞特性。

调控凋亡通路

Bcl-2抑制剂 Venetoclax(ABT-199)和新型抑制剂APG-2575通过释放促凋亡蛋白逆转耐药。MDM2抑制剂milademetan可恢复p53肿瘤抑制功能，增强化疗敏感性。

创新靶点探索

RAD51抑制剂CYT-0851通过干扰同源重组修复增强PARPi敏感性。Polθ抑制剂ART558靶向微同源介导的末端连接(MMEJ)通路，对BRCA缺陷型肿瘤显示特异性杀伤。热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂MPT0B640通过同时降解多种客户蛋白克服多药耐药。

未来展望

尽管靶向治疗显著改善了乳腺癌预后，但耐药性仍是重大挑战。针对细胞周期、DNA修复和干细胞通路的联合策略展现出广阔前景。新一代高选择性抑制剂、PROTAC技术以及人工智能辅助药物设计将推动该领域发展。临床转化需平衡疗效与毒性，并通过生物标志物指导精准治疗。

（注：全文严格基于原文内容缩编，所有专业术语均标注英文缩写，机制描述与原文实验数据保持一致）