综述：肿瘤微环境中微生物组-巨噬细胞互作对口腔鳞癌进展及治疗的影响

这篇综述系统阐述了口腔微生物群（如具核梭杆菌F. nucleatum和牙龈卟啉单胞菌P. gingivalis）通过TLR/CSF-1R等通路诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化，进而驱动口腔鳞癌（OSCC）免疫抑制微环境形成、上皮间质转化（EMT）及治疗抵抗的机制，为靶向菌群-免疫互作的精准治疗提供新思路。

　　

1 引言

口腔鳞癌（OSCC）占头颈部恶性肿瘤的90%，五年生存率不足50%。近年研究发现，口腔菌群失调与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的互作是驱动OSCC进展的关键。作为髓系免疫的重要组分，TAMs通过表型可塑性参与肿瘤微环境（TME）调控——促炎的M1型具有抗肿瘤作用，而M2型则通过分泌IL-10、TGF-β等因子促进免疫逃逸。口腔致病菌如具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌可激活TLR/MyD88等通路，诱导M2极化并加速EMT进程，形成"菌群-巨噬细胞-肿瘤"恶性循环。

2 OSCC中的微生物

OSCC肿瘤组织中链球菌、消化链球菌和梭杆菌显著富集。具核梭杆菌通过lncRNA MIR4435-2HG/miR-296-5p/Akt2/SNAI1通路激活EMT，牙龈卟啉单胞菌则依赖ERK1/2-Ets1和PAR2/NF-κB通路促进基质金属蛋白酶（MMPs）表达。动物实验中，这两种菌可使舌癌体积增大2.5倍，其代谢产物还能通过色氨酸-芳烃受体轴强化TAMs的免疫抑制功能。

3 TAMs在OSCC中的作用

3.1 巨噬细胞的肿瘤调控

TAMs具有M1-M2极化谱系，其中M2亚型（M2a/c/d）通过VEGF、PDGF等因子促进血管生成。OSCC中M2d型TAMs高表达MMP-9/2，与肿瘤转移密切相关。而M1型分泌的TNF-α和ROS在早期可抑制肿瘤，但在晚期被M2表型取代。

3.2 TAMs表面受体

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  CD206/CD163：CD206⁺ TAMs通过STAT3通路分泌EGF促进OSCC侵袭，CD163⁺ TAMs则与PD-L1表达正相关。

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  CSF-1R：OSCC细胞分泌的CSF-1通过该受体招募TAMs，并与TWIST1协同促进EMT。

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  TLRs：TLR4激活促进M2极化，而TLR7/8激动剂可逆转M2表型。牙龈卟啉单胞菌来源的外膜囊泡通过TLR2/4激活NF-κB，诱导IL-1β等炎症因子释放。

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  IL-1R/CXCR4：IL-1β/IL-1R信号驱动CXCR4-SDF-1α轴激活，上调MMP-9/13促进转移。

4 菌群-巨噬细胞互作

口腔菌群失调破坏黏膜屏障，具核梭杆菌通过NF-κB/miR-132轴促进M2极化，牙龈卟啉单胞菌则抑制α-KG代谢迫使巨噬细胞向M1型分化维持慢性炎症。临床数据显示，这两种菌的富集与TAMs浸润程度、肿瘤分期及不良预后显著相关。

5 结论

靶向微生物-TAMs互作轴（如CSF-1R抑制剂、TLR调节剂或菌群移植）可能逆转OSCC免疫抑制微环境。未来需探索双靶点治疗策略，将菌群调控与巨噬细胞重编程相结合，为改善OSCC免疫治疗疗效提供新途径。