综述：ROS1酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的毒性特征：系统评价与比例荟萃分析

这篇综述系统评价了ROS1-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）在晚期ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）中的毒性特征，通过比例荟萃分析整合26项研究（5,273例患者）数据。结果显示，所有ROS1-TKIs的全身性不良事件（AEs）发生率高达90%-99%，但严重不良事件（SAEs）存在显著差异（29%-47%）。瑞波替尼（repotrectinib）耐受性较优，而恩曲替尼（entrectinib）和洛拉替尼（lorlatinib）分别易致疲劳和水肿，他雷替尼（taletrectinib）与肝毒性强相关。研究为临床个体化用药选择与安全监测提供了高级别证据。

　　

1 引言

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比达85%。ROS1基因重排见于0.9%-2.6%的NSCLC患者，其编码的酪氨酸激酶（TK）通过融合蛋白驱动肿瘤进展。尽管ROS1-TKIs如克唑替尼（crizotinib）、恩曲替尼（entrectinib）等显著改善患者预后，但其毒性谱的异质性长期缺乏系统评估。现有证据多来自单臂临床试验，存在样本量小、随访时间短等局限，亟需整合分析以指导临床决策。

2 材料与方法

研究遵循PRISMA指南，检索2013-2025年PubMed、Embase等数据库的26项研究（11项RCTs，15项单臂试验），纳入5,273例接受ROS1-TKIs治疗的晚期NSCLC患者。采用随机效应模型进行比例荟萃分析，主要终点为全身性全级别AEs（1-5级）和SAEs（3-5级）发生率，次要终点包括特定器官毒性。

3 结果

3.1 全身性毒性

所有ROS1-TKIs的全级别AEs发生率均超90%，其中克唑替尼最高（98%，95%CI 97%-99%）。SAEs差异显著：瑞波替尼最低（29%，95%CI 24%-33%），而乌奈替尼（unecritinib）最高（47%，95%CI 38%-56%）。

3.2 特异性毒性

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  神经系统：瑞波替尼致头晕率达60%，洛拉替尼引发水肿（38%）和中枢效应（如情绪变化）。

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  肝毒性：他雷替尼和乌奈替尼的AST/ALT升高率超70%，SAEs中肝酶升高达8%。

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  胃肠道：塞瑞替尼（ceritinib）致腹泻（80%）和恶心（71%）突出。

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  其他：克唑替尼相关视力障碍（32%），乌奈替尼致窦性心动过缓（47%）。

3.3 异质性分析

克唑替尼的AE发生率在亚洲人群中较低（P=0.003），单臂研究的SAEs报告率高于RCTs（P<0.001），提示种族与试验设计影响毒性评估。

4 讨论

本研究首次全面量化ROS1-TKIs的毒性谱，揭示三大临床启示：

1. 1.

   跨药物差异：瑞波替尼安全性最优，而乌奈替尼需警惕肝毒性和血液学毒性。

2. 2.

   监测重点：他雷替尼治疗期间应加强肝功能监测，塞瑞替尼需预防胃肠道反应。

3. 3.

   个体化权衡：需结合患者基础疾病（如肝病慎用他雷替尼）与药物特性选择方案。

5 结论

ROS1-TKIs的毒性谱呈现“高全级别AEs、异质性SAEs”特征，特异性毒性如肝损伤、神经和胃肠事件需针对性管理。未来需通过真实世界研究补充脆弱人群（如老年、肝肾功能不全者）数据，以优化治疗决策。