综述：氨基酸感知失调与结直肠癌糖脂代谢的交互调控

本综述系统阐释了结直肠癌(CRC)中氨基酸感知通路(mTORC1/AMPK/GCN2等)与糖脂代谢的交互网络，指出关键氨基酸(亮氨酸/精氨酸/谷氨酰胺等)通过溶酶体-高尔基体等多细胞器协同调控代谢重编程，为CRC诊断标志物(mTOR/SLC7A5等)和靶向治疗提供新视角。

　　

1 引言

结直肠癌(CRC)作为高发消化道恶性肿瘤，其发生发展与营养代谢异常密切相关。近年研究发现，肿瘤细胞通过重编程葡萄糖、脂质和氨基酸代谢满足增殖需求，其中氨基酸感知通路与糖脂代谢的交互调控尤为关键。生活方式改变导致的高脂低纤饮食模式，通过影响氨基酸代谢传感器(mTORC1/AMPK等)，驱动CRC恶性进展。

2 CRC中的氨基酸代谢特征

CRC细胞通过上调氨基酸转运体(SLC7A5/SLC1A5等)增强底物摄取，并表现出特征性代谢改变：

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  亮氨酸：通过Sestrin2传感器激活mTORC1，线粒体转氨酶BCAT2下调导致BCAA累积，促进蛋白质合成

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  精氨酸：经NOS催化生成一氧化氮(NO)和聚胺，通过PRMT1表观遗传调控EGFR信号

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  谷氨酰胺：KRAS突变肿瘤依赖谷氨酰胺酶(GLS)维持TCA循环，Wnt信号通过α-酮戊二酸(α-KG)稳定β-catenin

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  甲硫氨酸：作为甲基供体SAM前体，限制性饮食可协同5-FU抑制核苷酸合成

3 氨基酸感知的细胞器网络

营养信号整合依赖于多细胞器协作：

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  溶酶体：v-ATPase-Ragulator复合物招募mTORC1，TM4SF5增强精氨酸依赖性激活

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  高尔基体：Arf1/Rab1A介导谷氨酰胺非依赖Rag的mTORC1活化

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  线粒体：SLC25家族转运BCAA代谢中间体，影响氧化磷酸化(OXPHOS)

4 核心调控通路交叉对话

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  mTORC1：受亮氨酸(Sestrin2)、精氨酸(CASTOR1)调控，通过SREBP1促进脂质合成

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  AMPK：能量应激时抑制mTORC1，增强脂肪酸氧化(FAO)

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  GCN2-ATF4：氨基酸匮乏时上调ASNS，维持氧化还原平衡

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  Wnt/β-catenin：与mTORC1形成正反馈，协同激活SCD1等脂质代谢酶

5 代谢交互的临床意义

CRC细胞通过代谢可塑性适应微环境：

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  糖代谢：mTORC1-HIF-1α轴增强糖酵解，p53缺失导致PKM2上调

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  脂代谢：NF-κB诱导CPT1A促进脂肪酸β氧化，SCD1维持膜流动性

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  治疗抵抗：SLC7A11介导的胱氨酸摄取增强铁死亡抵抗，靶向GLS2可逆转化疗耐药

6 展望

未来需结合单细胞代谢组学与空间多组学技术，解析CRC代谢异质性。开发针对SLC转运体、mTORC1-溶酶体轴的双重抑制剂，并探索饮食干预(如限制性氨基酸饮食)与靶向治疗的协同效应，将推动CRC精准代谢治疗的发展。