综述：巨噬细胞和中性粒细胞诱导溃疡性结肠炎进展的机制及治疗策略

这篇综述系统阐述了中性粒细胞（NEUs）和巨噬细胞在溃疡性结肠炎（UC）中的双重作用：NEUs通过活性氧（ROS）、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）和蛋白酶加剧黏膜损伤，而巨噬细胞通过M1/M2极化调控炎症与修复。文章重点探讨了NET抑制、MMP-9阻断和M2极化等靶向策略的临床潜力，为UC精准治疗提供新思路。

　　

1 引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种由肠道免疫失衡引发的慢性炎症性疾病，其特征性病理改变包括中性粒细胞浸润和巨噬细胞异常激活。研究表明，UC患者结肠黏膜中的巨噬细胞数量可达健康人的10倍，且呈现过度活化状态，而中性粒细胞衍生的生物标志物如MPO和NETs已成为疾病活动度的预测指标。

2 中性粒细胞调控UC肠道炎症

2.1 NEU衍生的ROS和NETs加剧炎症

中性粒细胞通过释放三级颗粒（含MMP-9）和形成NETs导致上皮损伤。NETs通过REDD1/自噬/NETs/IL-1β轴放大炎症级联反应，而MPO和弹性蛋白酶（NE）直接破坏细胞外基质。值得注意的是，CD177⁺中性粒细胞亚群能分泌IL-22，在维持上皮稳态中发挥保护作用。

2.2 细胞因子-NEU互作

MMP-9通过破坏紧密连接蛋白occludin和ZO-1增加肠黏膜通透性。NEU分泌的IL-1β通过HGF-HGFR轴促进Th17分化，而IgG结合的Fcγ受体I可触发TNF-α释放，导致疾病复发。

2.3 菌群-NEU互作

短链脂肪酸（SCFAs）通过GPR41/43受体调控中性粒细胞功能，但UC患者的菌群失调导致SCFAs减少。大肠杆菌等病原体通过TLRs激活NETosis，而NETs在限制病原体扩散的同时也加剧组织损伤。

3 UC中的NEU抑制策略

橙皮素甲基查尔酮（HMC）和橙花叔醇（NRD）通过提升谷胱甘肽水平抑制MPO活性。钙藻酸盐微球包裹的葡萄球菌核酸酶（ALG-SNase）可特异性降解NETs中的ecDNA，而PAD4抑制剂通过阻断组蛋白瓜氨酸化抑制NET形成。值得注意的是，PAD4敲除虽减轻炎症但会延缓黏膜愈合，揭示NETs在修复中的矛盾作用。

4 巨噬细胞在UC中的作用

4.1 M1巨噬细胞的促炎机制

M1型通过STAT3/NF-κB通路分泌IL-1β和IL-6，破坏上皮屏障。单细胞测序发现CX3CR1^int巨噬细胞亚群在UC中大量募集，通过TNF-α/IFN-γ正反馈环路加剧T细胞活化。

4.2 M2巨噬细胞的修复功能

IL-4通过STAT6通路诱导M2极化，其分泌的IL-10和HGF促进上皮再生。血管相关巨噬细胞（VAMs）表现出M2特征，通过维持肠道-血管屏障防止菌群易位。

5 NEU与巨噬细胞的动态互作

NETs中的HMGB1可诱导巨噬细胞向M1转化，而某些NET组分又能促进M2极化。这种双向调控构成"炎症-修复"切换的关键节点，靶向该互作网络可能实现更精准的免疫调节。

6 结论

当前UC治疗需突破"临床缓解≠组织学愈合"的困境。基于NEU/Mφ异质性的个体化策略——如联合NET抑制剂（靶向PAD4/cGAS-STING）与M2极化诱导剂（如FFAR1/4激动剂）——可能为难治性UC提供新解决方案。未来研究应聚焦免疫-基质交互网络，开发时空特异性调控手段。