综述：神经炎症导致子宫内膜异位症疼痛——靶向JAK-STAT通路与肥大细胞活化

这篇综述深入探讨了子宫内膜异位症（EMs）慢性疼痛的神经免疫机制，提出通过抑制JAK-STAT信号通路（Janus激酶/信号转导和转录激活因子）和稳定肥大细胞（MC）来阻断神经炎症与神经重塑的恶性循环，为开发新型靶向疗法提供了理论依据。

　　

神经炎症与子宫内膜异位症疼痛的恶性循环

1 引言

子宫内膜异位症作为困扰10%育龄女性的慢性妇科疾病，其标志性症状——进行性加重的盆腔疼痛，往往伴随月经周期呈现"电击样"发作特征。最新神经影像学研究揭示，这种疼痛与健康人群存在本质差异：患者前脑岛与内侧前额叶皮层功能连接增强，且前脑岛内谷氨酰胺/谷氨酸浓度异常升高，提示中枢敏化现象。更引人注目的是，小脑灰质体积的增加与疼痛程度呈正相关，这种神经可塑性改变在其他慢性疼痛疾病中极为罕见。

1.1 炎症与神经重塑的功能性互作

子宫内膜异位病灶堪称"神经炎症温床"，其微环境中IL-6浓度可达健康人群的15倍，同时伴随NGF（神经生长因子）和BDNF（脑源性神经营养因子）的过度分泌。这种独特的生化环境产生三重效应：① 刺激TRPV1/TRPA1等伤害性受体在DRG神经元表达上调；② 诱导肥大细胞在病灶周围聚集并脱颗粒；③ 促使交感神经异常芽生。病理学研究显示，疼痛患者的病灶内神经纤维密度较无症状者高3-5倍，且神经末梢与腺体的距离缩短至50μm以内（正常>200μm）。特别值得注意的是，这种神经浸润呈现月经周期依赖性，在分泌期达到高峰。

1.2 疼痛诱导的脑结构重塑

动物实验证实，子宫内膜异位模型小鼠的海马齿状回神经发生减少40%，同时杏仁核中央核神经元放电频率增加2倍。这种改变与临床观察高度吻合——fMRI显示患者疼痛网络功能重组，前扣带回与杏仁核的θ波振荡增强。更令人担忧的是，持续6个月的慢性疼痛可导致前额叶皮层锥体神经元树突棘密度降低，这可能是子宫内膜异位症共病焦虑抑郁的神经基础。

1.3 背根神经节的关键作用

DRG作为疼痛传导的"中继站"，在子宫内膜异位症中发生分子重构：Na_v1.7钠通道表达上调使神经元兴奋阈值降低；P2X3受体通过ATF3/AP-1通路促使伤害性信号放大。最新单细胞测序发现，表达MrgprB2的伤害性神经元亚群在模型小鼠DRG中扩增3倍，这些细胞对肥大细胞释放的组胺呈现超敏反应。

1.4 病灶内神经重构特征

免疫荧光研究揭示，子宫内膜异位病灶中存在自主神经异常支配现象——交感神经纤维密度降低而感觉神经（C纤维）增加2-3倍。这种"神经表型转换"可能由病灶微环境中的NGF/IL-6梯度驱动，通过JAK2-STAT3通路促进感觉神经轴突导向生长。

1.5 肥大细胞的枢纽作用

子宫内膜异位症患者的肥大细胞呈现"超敏状态"：KIT受体表达量增加50%，胞内类胰蛋白酶储备提升2倍。这些细胞通过MrgprX2/B2受体与感觉神经形成突触样连接，建立"神经-免疫突触"。当受到SP（P物质）刺激时，单个肥大细胞可在5分钟内释放约10⁴个含组胺的囊泡，直接激活相邻的TRPV1⁺神经末梢。

1.6 JAK-STAT通路的双重角色

单细胞RNA测序显示，子宫内膜异位病灶中JAK1-STAT3通路活性增强8倍，这种激活具有细胞特异性：上皮细胞主要表现为STAT3核转位，而间质细胞呈现STAT5持续性磷酸化。值得注意的是，IL-6通过gp130受体激活的JAK1可同时促进神经生长（通过STAT3）和炎症（通过STAT5），这解释了为何80%的患者对单纯抗炎治疗反应不佳。

1.7 靶向治疗的转化前景

临床前研究显示，JAK抑制剂托法替尼可使小鼠模型疼痛评分降低60%，其机制包括：① 阻断IL-6诱导的STAT3核转位；② 抑制肥大细胞JAK2介导的VEGF释放。而肥大细胞稳定剂色甘酸钠则通过抑制MrgprX2信号，使神经纤维浸润减少45%。特别值得关注的是，联合用药组病灶体积缩小效果是单药的2.3倍，提示协同治疗潜力。

2 讨论

子宫内膜异位症疼痛本质上是"神经炎症风暴"的结果——病灶微环境中的IL-6通过JAK-STAT通路激活肥大细胞，后者释放的NGF又促进神经异常生长，形成正反馈循环。这种机制解释了为何传统NSAIDs药物仅对30%患者有效。最新开发的脑渗透性JAK抑制剂如塞来替尼，可同时作用于外周病灶和中枢敏化，在动物模型中显示突破性疗效。未来研究应重点关注MrgprX2拮抗剂与JAK抑制剂的联合应用，这可能是打破神经炎症恶性循环的关键策略。