综述：通过巨噬细胞调控增强自然杀伤细胞抗肿瘤活性

这篇综述深入探讨了肿瘤微环境(TME)中巨噬细胞与自然杀伤细胞(NK)的动态互作机制，系统阐述了通过表型重编程(M1/M2)、选择性清除(CSF1R/CCR2靶向)及细胞间对话(NKG2D/TGF-β通路调控)三大策略增强NK细胞抗肿瘤活性的前沿进展，为开发新一代肿瘤免疫联合疗法提供了理论框架。

　　

巨噬细胞与NK细胞的肿瘤攻防战

1 巨噬细胞：组织稳态与免疫的多面手

作为先天免疫系统的核心成员，巨噬细胞展现出惊人的可塑性。它们既可能源自胚胎发育期的卵黄囊和胎儿肝脏前体细胞（如大脑中的小胶质细胞），也可能由成年期单核细胞分化而来。这些细胞通过模式识别受体(PRR)和共刺激分子(如CD40)接收环境信号，其功能状态在Toll样受体(TLR)激活与PD-1/MARCO等抑制通路间保持动态平衡。值得注意的是，经典的M1/M2极化模型已难以解释肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的真实异质性——在结直肠癌和乳腺癌中，它们可能同时表达促炎和抑炎标志物，形成功能混杂的"光谱态"。

2 NK细胞：免疫监视的精准杀手

占外周血淋巴细胞5-15%的NK细胞可分为CD56^dim（细胞毒性主导）和CD56^bright（细胞因子分泌为主）两大亚群。它们的"射击许可"由NKG2D/DNAM-1等激活受体与KIR/NKG2A等抑制受体的博弈决定。特别是通过CD16(FcγRIIIa)介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，使得NK细胞无需预先致敏即可清除MHC-I下调的肿瘤细胞。单细胞测序研究揭示，肝癌中持续暴露于NKG2D配体的NK细胞会出现功能耗竭，这解释了过继性NK细胞疗法临床响应率低的部分原因。

3 巨噬细胞-NK细胞的免疫对话

在肿瘤微环境中，这两种细胞的互动如同精密的分子探戈：

• 促炎型巨噬细胞通过IL-12/IL-15/IL-18三联刺激激活NK细胞，后者反馈IFN-γ促使巨噬细胞向抗肿瘤表型转化

• 免疫抑制型TAM则通过TGF-β下调NK细胞NKG2D表达，同时分泌IL-10建立抑炎环境

• 空间转录组分析发现，非小细胞肺癌中TREM2⁺巨噬细胞在瘤芯形成"免疫荒漠区"，将NK细胞排斥在外缘

4 临床转化策略：重塑肿瘤免疫格局

当前三大干预策略各具特色：

• 表型重编程：TLR激动剂(如β-葡聚糖)使TAM上调NKG2D配体，抗MARCO抗体可提升IL-15分泌

• 选择性清除：CSF1R抑制剂BLZ945消除促瘤TAM，但可能误伤支持NK存活的髓系细胞

• 通路干预：阻断TGF-β可恢复NK细胞毒性，而Gas6-AXL轴抑制能逆转NK细胞耗竭

5 多组学技术照亮治疗前景

单细胞测序发现卵巢癌中CXCL chemokines介导的TAM-NK细胞互作网络，Zman-seq技术则捕捉到胶质母细胞瘤中NK细胞功能衰竭早于TAM分化的时间窗口。质谱流式(CyTOF)揭示NK细胞外泌体携带的Fas配体是其抗肿瘤效应的重要介质。这些技术为开发时空精准的联合疗法提供了分子蓝图。

未来突破将依赖于对TAM-NK细胞双向调控的深度解码，特别是如何维持巨噬细胞促炎表型的稳定性，以及克服NK细胞在持续激活后的功能耗竭。将先天免疫调控与传统T细胞疗法、免疫检查点阻断有机结合，或许能开辟肿瘤免疫治疗的新纪元。