综述：Keap1/Nrf2通路与线粒体自噬在肝脏疾病中的作用

这篇综述系统阐述了核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路与线粒体自噬（mitophagy）在非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎等七类肝脏疾病中的协同保护机制，揭示了二者通过调控氧化应激、脂代谢和细胞死亡等过程维持肝细胞稳态的分子机理，为临床治疗策略提供了新视角。

　　

Keap1/Nrf2通路：细胞防御的指挥官

核因子E2相关因子2（Nrf2）作为对抗氧化应激的核心转录因子，在病理条件下被Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）从细胞质释放后转位入核，激活包括NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）在内的数百种细胞保护基因。研究表明，Nrf2^-/-小鼠肝脏对乙酰氨基酚诱导的损伤敏感性增加3倍，而二甲双胍通过激活Nrf2可使肝纤维化标志物α-SMA表达降低62%。

线粒体自噬：能量工厂的质检员

PTEN诱导假定激酶1（PINK1）/Parkin通路介导的线粒体自噬通过选择性清除受损线粒体维持肝细胞能量稳态。在酒精性肝病中，乙醇代谢导致线粒体DNA（mtDNA）氧化损伤时，PINK1在线粒体外膜累积量可达正常状态的5倍，进而招募Parkin泛素化线粒体膜蛋白形成自噬体。

协同作战的分子机制

Nrf2与线粒体自噬存在双向调控：一方面，Nrf2激活可上调p62/SQSTM1表达促进受损线粒体清除；另一方面，线粒体自噬缺陷导致的活性氧（ROS）堆积会持续激活Nrf2。在非酒精性脂肪肝模型中，这种正反馈循环可使肝脏甘油三酯含量降低40%。

疾病治疗的新靶点

针对不同肝病类型的研究发现：

• 肝缺血再灌注损伤：Nrf2激动剂萝卜硫素联合线粒体分裂抑制剂Mdivi-1可使ALT水平下降58%

• 肝癌：靶向Nrf2/BNIP3L轴能显著增强索拉非尼的促凋亡效果

• 自身免疫性肝炎：增强TFEB介导的线粒体自噬可减少CD4⁺ T细胞浸润达70%

当前研究仍存在Nrf2持续激活促肿瘤风险、组织特异性调控策略缺乏等挑战，但基于多组学分析的精准干预方案和纳米载体靶向递送技术正为临床转化开辟新路径。