综述：利用CD8+ T细胞固有免疫信号增强抗肿瘤免疫

这篇综述系统阐述了模式识别受体（PRRs）在CD8+ T细胞中的非经典功能，重点探讨了TLRs、STING、RLRs和NKRs如何通过调控T细胞代谢、记忆形成及细胞毒性增强抗肿瘤免疫，并为联合免疫检查点抑制剂（ICIs）和CAR-T疗法提供了新策略。

　　

引言

传统认知中，模式识别受体（PRRs）是先天免疫细胞感知病原体的关键分子，但最新研究发现它们同样深度参与CD8⁺ T细胞的功能调控。Toll样受体（TLRs）、STING、RIG-I样受体（RLRs）和自然杀伤受体（NKRs）在T细胞中的表达，为增强抗肿瘤免疫提供了全新视角。

Toll样受体：T细胞的双刃剑

TLRs通过髓样分化因子88（MyD88）或TRIF适配蛋白传递信号，调控CD8⁺ T细胞的代谢重编程和记忆形成。例如，TLR1/2激动剂Pam3CSK4能通过MyD88依赖途径上调41BB和OX40共刺激分子，促进葡萄糖代谢和线粒体呼吸，从而增强T细胞扩增和细胞因子分泌。但过度激活会导致ER应激和凋亡，尤其在高效价T细胞中更为显著。

临床转化上，TLR7/8激动剂纳米疫苗通过增强抗原呈递细胞（APCs）功能间接激活T细胞，而基因改造的MyD88/CD40融合蛋白（MC-CAR）则直接赋予CAR-T细胞持续活性和中央记忆表型，在小鼠骨肉瘤模型中展现长期抗肿瘤效果。

核酸传感器：精准调控的艺术

STING通路在CD8⁺ T细胞中呈现剂量依赖性效应：低强度cGAMP刺激通过IRF3/7促进干细胞样记忆T细胞（T_SCM）分化，而高强度激活则触发内质网应激和p53介导的凋亡。类似地，RIG-I通过HSP90-STAT5轴抑制T细胞功能，但其激动性RNA（如RN7SL1）可重塑CAR-T细胞的记忆表型并改善肿瘤微环境（TME）。

自然杀伤受体：突破MHC限制的武器

NKG2D与DAP10/DAP12适配分子的结合，为T细胞提供了独立于TCR的激活途径。在MHC-I缺失的肿瘤中，NKG2D⁺ CD8⁺ T细胞通过Fas/FasL途径维持杀伤能力。第二代NKG2D-DAP12 CAR-T不仅清除胶质母细胞瘤，还显著降低细胞因子释放综合征（CRS）风险，其机制与PI3K-Akt-mTOR通路调控的代谢适应相关。

挑战与展望

尽管PRRs调控策略前景广阔，仍存在信号强度控制、靶向递送和肿瘤异质性等挑战。未来研究需聚焦于STING/RLR通路与PD-1阻断的协同效应，以及NKG2A⁺ T细胞在免疫治疗耐药中的作用。通过整合先天与适应性免疫的交叉对话，或将为实体瘤治疗开辟新纪元。