Syndecan-4通过性别依赖性调控β-parvin-ILK-PINCH复合体及Rac1轴影响心肌细胞几何形态

这篇研究揭示了跨膜蛋白聚糖Syndecan-4（SDC4）通过直接结合机械传感器β-parvin，以性别依赖性方式调控心肌细胞长度。研究发现，SDC4缺失导致雌性小鼠心肌细胞缩短，同时影响IPP复合体（ILK-PINCH-parvin）的膜定位及β-PIX-Rac1信号轴活性，为心脏生物学中的性别差异提供了分子机制新见解。

　　

3.1 Syndecan-4缺失仅导致雌性小鼠心肌细胞缩短

通过测量野生型（WT）和Syndecan-4敲除（KO）小鼠心肌细胞形态，研究发现雌性KO心肌细胞平均长度减少6微米（5.5%），而雄性无显著变化。这种性别差异与SDC4基因表达或蛋白水平无关，提示存在性别特异的调控机制。

3.2 Syndecan-4与β-parvin在心肌细胞中直接互作

免疫共沉淀证实SDC4与β-parvin在心肌细胞中结合。亚细胞分级显示β-parvin存在35 kDa和42 kDa两种变体，其中42 kDa变体主要定位于膜和细胞骨架。SDC4则以不同形式分布于各亚细胞区室，包括22-25 kDa核心蛋白和15-17 kDa胞质尾段片段。

3.3 分子互作机制解析

表面等离子共振（SPR）测定显示SDC4胞质尾段（V-C2区）与β-parvin结合亲和力（K_D=11.1 nM）类似于α-parvin（K_D=14.2 nM），但解离速率更快。肽阵列定位出β-parvin上三个结合位点：N端核定位信号区、60氨基酸的连接区及CH2结构域，其中CH2域与ILK结合位点相邻但不重叠。

3.4 膜锚定功能的性别共性

SDC4缺失使两性小鼠膜定位β-parvin降低约45%，但雌性WT基线β-parvin水平比雄性高34.5%，提示绝对损失更大。这种膜锚定缺陷可能影响机械信号转导，因为β-parvin通过CH2域与整合素信号通路关键分子ILK结合。

3.5 IPP复合体的性别特异性改变

尽管SDC4缺失降低两性心肌IPP复合体组分（β-parvin、ILK、PINCH）总蛋白水平，但膜定位呈现性别差异：雌性KO膜区ILK/PINCH升高20-216%，而雄性降低45-78%。免疫共沉淀证实复合体组装不依赖SDC4，但亚细胞分布受其调控。

3.6 Rac1信号轴的性别二态性

SDC4缺失导致：

1. 1.

   雌性特异性激活：膜区GTP-Rac1/Rac1比值升高3.5倍，伴随pSer-PAK（PAK自磷酸化形式）增加60%，可能通过释放更多β-PIX激活Rac1；

2. 2.

   雄性抑制模式：膜区GTP-Rac1降低73%，胞质RhoGDIα减少49.5%提示 Rac1膜转位受阻。

3.7 机制模型与生理意义

研究提出SDC4通过"膜锚定β-parvin→维持β-PIX膜定位→激活Rac1"通路调控心肌细胞长度（图9）。雌性心脏可能更依赖该通路维持基础形态，而雄性或通过其他补偿机制（如α-parvin或RhoA）代偿。这一发现为解释心脏疾病性别差异提供了新视角，并为靶向机械转导网络的性别特异性治疗策略奠定基础。

（注：全文数据均来自原文Figure 1-9及补充材料，未添加外部引用）