CXCR6/CXCL16轴：狼疮皮肤与肾脏器官受累的新型生物标志物与治疗靶点

这篇综述系统评估了CXCR6/CXCL16轴在狼疮（SLE/CLE）器官受累中的生物标志物潜力，通过荟萃分析证实CXCL16在狼疮肾炎（LN）患者血清、尿液及脑脊液中显著升高，而CXCR6在皮肤病变中特异性富集。跨物种数据（人/鼠/犬）显示该通路通过招募CXCR6+ T细胞驱动组织炎症，其UV诱导特性与皮肤光敏性相关，为狼疮的精准诊断和靶向治疗提供了新方向。

　　

引言

皮肤红斑狼疮（CLE）作为系统性红斑狼疮（SLE）的皮肤表现或独立疾病，其发病机制涉及CXCR6-CXCL16趋化因子轴的异常激活。该通路通过调控免疫细胞（尤其是CD8⁺ Trm细胞）的迁移与滞留，驱动皮肤和肾脏的炎症损伤。跨物种研究显示，紫外线（UV）辐射和TLR7通路可诱导角质形成细胞分泌CXCL16，与狼疮特征性光敏感性和Th1/Th2免疫失衡密切相关。

方法

研究团队通过PROSPERO注册的系统性评价方案（CRD42024583076），筛选了11项符合标准的研究。纳入标准涵盖人类与小鼠模型，检测指标聚焦CXCL16/CXCR6的RNA或蛋白表达。采用ROBINS-I工具评估偏倚风险，并通过Geo2R重新分析公共数据集（如GSE95474、GSE193068），结合自有临床样本（霍华德大学医院黑人CLE队列）进行跨物种验证。

结果

系统性评价结果：

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  肾脏受累：9项研究一致报告CXCL16在LN患者血清/尿液中显著升高（AUC 0.89），与SLEDAI评分和蛋白尿正相关。Wu等发现尿CXCL16与VCAM-1共同区分活动性肾炎（敏感性95%）。

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  皮肤病变：整合小鼠（Balb/c/B6）、犬类及人类数据后，CXCR6在CLE皮损中特异性高表达（p<0.05），而CXCL16因患者避光行为可能被低估。ROC曲线显示CXCR6诊断CLE的敏感性达94.4%（AUC 0.89）。

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  神经精神狼疮：le Blanc等观察到脑脊液CXCL16水平在神经精神性SLE中显著升高，提示其参与血脑屏障破坏后的T细胞浸润。

跨物种保守性：

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  小鼠模型中UV照射后角质形成细胞CXCL16上调（p=0.014），与人类CLE的转录组特征高度重叠。

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  犬类盘状红斑狼疮（DLE）显示CXCR6⁺ Trm细胞富集（p<0.0001），印证该通路在慢性炎症中的进化保守性。

讨论

CXCL16作为可溶性生物标志物已具备临床转化潜力，尤其在LN无创诊断中价值突出。而皮肤中CXCR6的持续高表达可能反映Trm细胞介导的免疫记忆，其PI3K/AKT和NF-κB下游通路成为潜在干预靶点。研究局限性包括英语文献偏倚及缺乏治疗动态监测数据，未来需建立多中心标准化检测体系。

结论

CXCR6/CXCL16轴作为狼疮多器官受累的"分子桥梁"，其组织特异性表达模式为开发精准诊疗策略提供了新思路。阻断该通路或可同时缓解皮肤炎症和肾脏损伤，但需进一步验证其在不同人种（如黑人CLE队列）和疾病分期中的调控机制。