糖尿病肾病代谢重编程机制的多组学解析：生物信息学与机器学习驱动的生物标志物发现

这篇研究通过整合GEO数据库的转录组数据(GSE30528/GSE30529/GSE96804)，运用WGCNA、PPI网络和四种机器学习算法(RF/XGB/SVM/GLM)，鉴定出256个代谢重编程相关差异基因(MRRDEGs)，发现MAPK信号通路和免疫浸润(特别是M1/M2巨噬细胞和γδ T细胞)在糖尿病肾病(DN)中的关键作用。实验验证证实CXCR2、NAMPT和CUEDC2可作为DN诊断的潜在生物标志物，其通过调控NF-κB信号、NAD+代谢和氧化应激参与DN进展。

　　

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病主要微血管并发症，其发病机制与代谢重编程(MR)密切相关。研究团队通过整合三个GEO数据集(GSE30528/GSE30529/GSE96804)，经批次效应校正后鉴定出2,080个差异表达基因(DEGs)，其中256个与代谢重编程相关(MRRDEGs)。功能富集分析显示这些基因显著富集于胰岛素响应、糖代谢等生物过程，以及MAPK和PI3K-Akt等信号通路。

通过WGCNA构建共表达网络，发现蓝色和黄色模块与DN显著相关，包含1,834个基因。结合PPI网络分析和四种机器学习算法，最终筛选出六个核心基因：CXCR2、ATF3、GDF15、NAMPT、CEBPD和CUEDC2。其中CXCR2的ROC曲线下面积(AUC)达0.846，显示优异诊断价值。

免疫浸润分析揭示DN组织中M1巨噬细胞、M2巨噬细胞和γδ T细胞显著增加。值得注意的是，CUEDC2与M1巨噬细胞呈正相关，CXCR2与中性粒细胞浸润显著相关，而NAMPT则负向调控M0巨噬细胞。单样本GSEA分析进一步证实这些基因参与炎症反应和氧化磷酸化等代谢过程。

实验验证环节，研究者收集南昌大学第一附属医院的临床样本，通过qRT-PCR证实CXCR2、NAMPT和CUEDC2在DN患者中显著低表达。分子机制研究表明：CXCR2通过NF-κB信号通路影响肾小球内皮糖萼；NAMPT通过维持NAD⁺水平保护线粒体功能；CUEDC2则可能通过调控GPX1影响氧化应激反应。

研究还构建了ceRNA调控网络，预测了36个miRNA-mRNA和82个lncRNA-miRNA相互作用关系，为阐明DN的表观遗传调控机制提供新思路。尽管存在样本量限制等不足，该研究首次系统揭示了代谢重编程相关基因在DN中的分子网络，为开发新型诊断标志物和靶向治疗策略奠定基础。未来研究可通过扩大样本量、结合蛋白质组学验证等手段进一步深化发现。