结合谷胱甘肽S-转移酶活性的半机制群体药代动力学模型在儿童异基因造血干细胞移植中实现白消安个体化给药

这篇研究通过建立半机制群体药代动力学（popPK）模型，揭示了儿童异基因造血干细胞移植（HCT）中白消安（busulfan）药代动力学（PK）变异性的关键因素，包括正常脂肪质量（NFM）、年龄依赖性成熟函数和谷胱甘肽S-转移酶（GST）活性。研究创新性地引入谷胱甘肽（GSH）动态代谢模块，证实GST活性每增加0.9–20.7 nmol/min/mL可使SGSH提升40.6%。虚拟临床试验显示，9–16 kg患儿采用基于体重的给药策略时，肝窦阻塞综合征（SOS）风险显著高于年龄策略，为临床精准给药提供了理论依据。

　　

背景

白消安作为双功能DNA烷化剂，在儿童异基因造血干细胞移植（HCT）预处理中具有关键地位，但其药代动力学（PK）和药效学（PD）存在显著个体差异。研究表明，亚治疗浓度可能导致移植失败，而超治疗浓度则增加肝窦阻塞综合征（SOS）风险。传统基于体重的给药策略难以满足精准需求，尤其对于9–16 kg患儿风险更高。

方法

研究纳入65例儿童HCT受者的636份全血白消安浓度数据，采用非线性混合效应模型（NONMEM）构建半机制PK模型。模型创新性地引入谷胱甘肽（GSH）代谢模块，量化GST活性对S_GSH（白消安代谢与GSH消耗的关联参数）的影响。通过虚拟临床试验比较体重与年龄给药策略，并推荐优化方案。

结果

最终模型显示：

1. 1.

   结构模型：白消安符合二室模型，清除率（CL）为9.57 L·h^?1，中心室分布容积（V_c）28.2 L。

2. 2.

   关键协变量：NFM（标准化至70 kg成人）和孕后年龄（PMA）驱动的成熟函数显著影响PK。GST活性从0.9增至20.7 nmol/min/mL时，S_GSH提升40.6%，证实其对代谢速率的调控作用。

3. 3.

   临床意义：体重9–16 kg患儿采用体重策略时，C_max>1.88 ng/mL的风险达8%–10.5%，而年龄策略可规避此风险。

讨论

1. 1.

   生理机制：NFM较体重或体表面积更准确反映儿童体成分变化；GST活性动态监测弥补了基因多态性研究的局限性。

2. 2.

   模型优势：首次将GST酶活性量化整合至GSH代谢模块，解释时间依赖性CL下降现象（如治疗第3天CL降低17%）。

3. 3.

   临床转化：推荐基于累积曲线下面积（cAUC 78–101 mg·h/L）的模型指导精准给药，尤其针对低体重患儿。

局限与展望

未直接检测肝脏GSH水平，且需扩大样本验证GST发育轨迹。未来需多中心研究优化模型普适性。

（注：全文数据均来自复旦大学附属儿科医院的前瞻性研究，符合赫尔辛基宣言伦理要求。）