托珠单抗治疗全身型幼年特发性关节炎期间低补体血症动态特征及其临床意义研究

本研究通过回顾性纵向分析，首次系统揭示了托珠单抗（TCZ）治疗全身型幼年特发性关节炎（sJIA）患者的补体C3/C4动态变化规律：早期快速下降后进入持续低水平平台期，且低补体状态与疾病活动度（sJADAS10-ESR）呈阶段性正相关（24周C3 r=0.529，C4 r=0.577）。研究证实TCZ诱导的低补体血症反映IL-6信号深度抑制而非病理性消耗，长期治疗耐受性良好，未增加严重感染风险，为sJIA精准治疗提供重要循证依据。

　　

1 引言

全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是以系统性炎症和免疫失调为特征的儿童风湿病，白细胞介素-6（IL-6）通过结合IL-6受体（IL-6R）和gp130分子激活JAK-STAT通路驱动疾病进展。托珠单抗（TCZ）作为IL-6R拮抗剂已成为sJIA一线生物制剂，但其对补体系统（尤其是肝脏合成的C3/C4）的影响机制尚不明确。补体系统在固有免疫中发挥核心作用，而IL-6可正向调控C3/C4合成。既往研究提示TCZ可能引起多种风湿病患者补体水平持续下降，但sJIA中的动态变化规律、与疾病活动度的关联及长期临床影响亟待阐明。

2 方法

研究纳入19例符合2019年PRINTO标准的sJIA患者，采用单中心回顾性队列设计。基线采集人口学特征、sJADAS10-ESR评分及补体水平，在TCZ治疗后的2、4、8、24、48和96周进行纵向监测。补体检测采用免疫比浊法，低补体血症定义为C3<0.90 g/L或C4<0.10 g/L。统计学分析采用混合线性模型（Gamma回归）和Spearman相关性检验。

3 结果

3.1 补体动态特征

TCZ治疗2周即观察到补体显著下降：C3中位数从1.45 g/L降至1.11 g/L（降幅23.45%，P=0.009），C4从0.29 g/L降至0.13 g/L（降幅55.17%，P=0.005）。至48周时，68.42%患者出现C3降低，26.32%出现C4降低。混合模型显示随时间推移，C3（β=-0.058）、C4（β=-0.061）和sJADAS10-ESR（β=-0.628）均持续下降（均P<0.05）。

3.2 与疾病活动度关联

补体与疾病活动度呈阶段性相关：第24周时C3（r=0.529）和C4（r=0.577）与sJADAS10-ESR显著正相关，而C3相关性持续至48周（r=0.513）。早期（2-8周）和末期（96周）未发现显著关联。

3.3 安全性特征

中位随访2.08年期间，63.16%患者发生上呼吸道感染，但无严重感染或新发自身免疫病报告。1例出现十二指肠溃疡伴出血（与糖皮质激素联用相关）。

4 讨论

研究首次描绘出sJIA患者TCZ治疗期间补体"快速下降-持续低水平"的双相轨迹，这与IL-6对肝细胞合成补体的调控机制相符。阶段性相关性提示补体动态可能反映特定治疗阶段的免疫状态，但不宜作为独立生物标志物。低补体状态未增加感染风险的现象，可能与补体旁路途径功能保留有关。研究局限性包括样本量小和回顾性设计，未来需开展多中心前瞻性研究探索补体片段（如C3a、C5b-9）与器官损伤的关联。

该研究为理解TCZ免疫调节机制提供新视角，证实治疗相关低补体血症是IL-6通路深度抑制的生物标志物，支持在密切监测下继续TCZ治疗的安全性和必要性。