综述：解旋RNA helicase DDX5在横纹肌肉瘤中的治疗潜力新探索

这篇综述聚焦DEAD-box RNA解旋酶DDX5在横纹肌肉瘤(RMS)中的致癌机制，重点阐述其通过稳定EHMT2-PAX3-FOXO1融合蛋白轴和协同YTHDC1促进环状RNA(circRNA)生成的双重作用，为靶向治疗融合阳性ARMS提供新策略。

　　

引言

横纹肌肉瘤(RMS)作为儿童最常见的软组织肉瘤，其肺泡型(ARMS)因PAX3/7-FOXO1融合蛋白驱动而更具侵袭性。尽管多模式治疗取得进展，靶向疗法仍存挑战。DEAD-box RNA解旋酶家族成员DDX5在多种癌症中异常高表达，近期研究揭示其在RMS中通过独特机制促进肿瘤发生。

DDX5的生理与致癌功能

DDX5作为多功能RNA解旋酶，不仅参与pre-mRNA剪接、miRNA加工等RNA代谢过程，还作为p53和β-catenin的转录共激活因子调控细胞周期。在肿瘤中，DDX5通过Wnt/β-catenin信号促进结直肠癌进展，在乳腺癌中招募RNA聚合酶II至E2F启动子驱动DNA复制。小分子抑制剂FL118和RX5902(靶向Tyr593磷酸化DDX5)已在其他癌症中展现治疗潜力。

DDX5在融合阳性RMS中的核心作用

FP-RMS中DDX5通过稳定EHMT2 mRNA形成致癌回路：

1. 1.

   DDX5与EHMT2-PAX3-FOXO1形成RNA依赖性复合体，维持融合蛋白稳定性；

2. 2.

   磷酸化DDX5抑制剂RX-5902可特异性诱导FP-RMS细胞凋亡；

3. 3.

   体内实验证实DDX5敲除显著抑制肿瘤生长并降低EHMT2/PAX3-FOXO1表达。

DDX5驱动circRNA生物合成

RMS细胞中DDX5与m⁶A阅读器YTHDC1协同促进致癌circRNA产生：

• 通过结合GC-rich区解旋RNA结构，暴露m⁶A修饰位点；

• 共同敲除导致G2/M期阻滞，且不影响经典靶基因MYC/CCND1；

• 该机制独立于转录输出，凸显RMS特异的RNA调控网络。

展望

DDX5在FP-RMS中展现的治疗窗口性（对正常肌细胞影响小）和双重作用机制，使其成为极具潜力的靶点。现有抑制剂RX-5902的临床转化可能为RMS治疗带来突破，同时需进一步解析其circRNA调控网络的精确靶标。