系统性脂质与葡萄糖代谢调控对阿尔茨海默病小鼠认知功能及神经炎症的差异化影响

这篇研究通过5xFAD小鼠模型，探讨了两种FDA批准的代谢药物——PCSK9抑制剂Alirocumab（降低LDL-C）和磺酰脲类Gliclazide（促进胰岛素分泌）对阿尔茨海默病（AD）病理的差异化干预效果。结果表明，Alirocumab显著改善空间工作记忆、恢复海马长时程增强（LTP）并上调突触素表达，而Gliclazide主要减轻神经炎症。两者均能降低Aβ负荷并调节脂肪因子水平，揭示了外周代谢干预通过脂质重塑和中枢-外周代谢对话影响AD进程的潜力。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）作为进行性神经退行性疾病，其发病机制与系统性代谢紊乱密切相关。近年研究发现，外周脂质和葡萄糖代谢异常可能通过影响β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、突触可塑性及神经炎症加速AD进展。本研究选用5xFAD转基因小鼠（携带5种家族性AD突变），探究降脂药Alirocumab和降糖药Gliclazide对AD病理的调控作用。

方法与模型

实验采用8月龄雄性5xFAD小鼠，分为未处理组、Alirocumab组（10 mg/kg皮下注射，每10天）和Gliclazide组（20 mg/kg口服，每周3次），持续治疗5个月。通过Y迷宫评估空间记忆，电生理记录海马CA1区场兴奋性突触后电位（fEPSP）和长时程增强（LTP），并采用ELISA、脂质组学等技术分析分子变化。

认知与突触功能

Alirocumab使5xFAD小鼠Y迷宫自发交替率提升78%，且显著恢复海马LTP（p<0.0001），而Gliclazide仅轻微改善。电生理显示，5xFAD小鼠存在代偿性突触过度活跃，Alirocumab可将其输入-输出曲线恢复至野生型（WT）水平。突触标记物突触素（synaptophysin）和神经元标志物β3微管蛋白在Alirocumab组显著上调，提示突触保护作用。

神经炎症与脂肪因子

两种药物均降低5xFAD小鼠的TNF-α和星形胶质细胞标记物GFAP（p≤0.01）。脂肪因子分析显示，Alirocumab特异性提升脑内瘦素（leptin）和网膜素（omentin）水平（较对照组增加2.1倍），而Gliclazide降低脂联素（adiponectin）。血清中，Alirocumab逆转了5xFAD小鼠的低瘦素/高抵抗素（resistin）状态，可能与中枢代谢调控相关。

脂质代谢与分子机制

脂质组学揭示内脏脂肪组织（VAT）中溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）和溶血磷脂酰胆碱（LPC）亚类显著改变。Alirocumab上调脑内脂质合成关键酶LPIN1（与甘油三酯生成相关）和DGAT1（保护内质网免受脂毒性），并降低脑LDL-C水平（p<0.001）。Gliclazide对LPIN1的调节作用相似，但未影响DGAT1。

讨论与展望

本研究首次阐明PCSK9抑制剂通过外周-中枢代谢对话改善AD认知缺陷的机制：① 降低LDL-C减轻脑内脂质毒性；② 通过瘦素-海马受体轴增强突触可塑性；③ 调节脂肪组织衍生信号分子。尽管Gliclazide的抗炎和Aβ清除作用明确，但其认知改善有限，提示血糖控制可能需联合其他靶点干预。未来研究需探索代谢干预的时间窗口及性别差异影响，为AD的个性化治疗提供新思路。