哈贝古勒阿赫通过阻断TLR4信号轴调控糖酵解程序缓解类风湿性关节炎疾病进展

本文推荐：该研究揭示传统乌纳尼复方制剂哈贝古勒阿赫（HGA）通过靶向Toll样受体4（TLR4）信号轴，抑制成纤维样滑膜细胞（FLS）的糖酵解重编程（HK2/PKM2/GLUT1下调），并阻断TIMP1-p65通路介导的葡萄糖摄取，从而改善CFA诱导的关节炎模型关节损伤。网络药理学证实其活性成分（如1,8-桉叶素）与TLR4/TIMP1/CD63等靶点强结合，为HGA的临床转化提供机制依据。

　　

背景

类风湿性关节炎（RA）是一种以关节滑膜增生和骨侵蚀为特征的自身免疫性疾病，其发病机制与成纤维样滑膜细胞（FLS）的肿瘤样表型转化密切相关。近年研究发现，TLR4信号通路的异常激活可促进FLS的糖酵解重编程（表现为HK2、PKM2和GLUT1上调），进而驱动炎症和关节破坏。传统乌纳尼复方哈贝古勒阿赫（HGA）由阿拉伯胶树花、生姜等组成，虽在民间用于关节疼痛，但缺乏科学验证。

方法

研究团队通过体外实验（SW982细胞系）和CFA诱导的关节炎模型，结合网络药理学分析，系统评估HGA的作用机制。采用MTT法确定HGA安全浓度（200μg/mL），通过划痕实验、葡萄糖/乳酸检测评估细胞迁移和代谢变化。免疫印迹和荧光染色检测TLR4/TIMP1/HIF-1α等靶点，siRNA沉默TIMP1验证其功能。动物实验中，Micro-CT和组化分析关节损伤，LC-HRMS鉴定HGA活性成分（如1,8-桉叶素）。

结果

HGA阻断TLR4信号轴调控FLS糖酵解

HGA显著抑制LPS激活的SW982细胞增殖（降幅达60%），其效果与TLR4抑制剂TAK-242相当。机制上，HGA下调HK2/PKM2表达，减少葡萄糖摄取（降低40%）和乳酸分泌（降低35%），并通过阻断TLR4-p65轴抑制TIMP1表达。沉默TIMP1后，细胞葡萄糖摄取减少50%，证实TIMP1是调控FLS能量代谢的关键效应分子。

HGA改善关节炎动物模型病理特征

在CFA诱导的大鼠模型中，HGA（500mg/kg）治疗10天后，爪肿胀度减少55%，镇痛效果与甲氨蝶呤（MTX）相当。Micro-CT显示HGA组骨侵蚀评分降低70%，血清CTX-II和COMP水平显著回落。组织学分析证实HGA减少滑膜浸润和软骨降解，同时调节IL-6/TNF-α等炎性因子平衡。

网络药理学揭示多靶点协同机制

从HGA中筛选出220个活性成分（如1,8-桉叶素、冰片），其与TLR4/TIMP1/CD63等靶点具有高亲和力（结合能<-7.5kcal/mol）。KEGG分析显示HGA通过HIF-1α通路调控糖酵解，GO富集提示TIMP1参与基质重塑（p<0.001）。分子对接证实1,8-桉叶素与TLR4的LEU117/PHE144形成疏水口袋，而冰片通过氢键结合TIMP1的SER123/ASN37。

讨论

该研究首次阐明HGA通过"TLR4-p65-TIMP1"轴调控FLS糖酵解程序的分子机制。TIMP1作为新型代谢调控因子，其CD63结合域可能成为RA治疗新靶点。与传统DMARDs相比，HGA的多成分特性（如桉叶素协同冰片）展现多靶点优势，但需进一步临床验证其长期安全性。

结论

HGA通过双重调控TLR4信号和TIMP1介导的糖酵解，有效缓解RA滑膜增生和骨破坏，其网络药理学特征为天然药物开发提供范式。研究为HGA的临床转化奠定理论基础，并为RA代谢干预策略开辟新思路。