综述：开放获取：疾病中的损伤相关分子模式（DAMPs）及其治疗意义

这篇综述系统阐述了损伤相关分子模式（DAMPs）作为内源性危险信号分子在癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病等重大疾病中的病理作用机制，重点分析了DAMPs与模式识别受体（PRRs）如TLRs、NLRs、CLRs和RAGE的分子识别机制，以及通过NF-κB、MAPK、炎症小体和cGAS-STING等关键通路形成的疾病调控网络，并全面评述了当前靶向DAMPs/PRRs的治疗策略及其临床转化挑战。

　　

开放获取：疾病中的损伤相关分子模式（DAMPs）及其治疗意义

引言

免疫系统的精密调控长期围绕"自我识别"核心原则展开。2003年Walter Land提出DAMPs概念，将其与传统病原体衍生信号区分。作为内源性危险信号分子，DAMPs通过结合模式识别受体（PRRs）激活免疫反应和炎症信号通路，在多种病理生理过程中发挥关键调控作用。

DAMPs的释放机制与分类

DAMPs的释放可分为被动释放（细胞死亡途径）和主动分泌（活细胞分泌）两大类。被动释放主要通过坏死、焦亡、凋亡和铁死亡等细胞死亡方式实现。例如，坏死过程中RIPK1/RIPK3介导的坏死小体激活形成MLKL阳离子通道，促进HMGB1、ATP等DAMPs释放；焦亡则通过Gasdermin D孔道选择性释放IL-1β等小分子。

主动分泌途径包括溶酶体胞吐和外泌体途径。外泌体可携带HMGB1、mtDNA等多种DAMPs，在细胞间通讯中起重要作用。

基于分子特征，DAMPs可分为三大类：

1. 1.

   蛋白质类：包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSPs）、S100蛋白和组蛋白。HMGB1通过半胱氨酸残基（C23/C45/C106）的氧化还原状态决定其免疫调节功能，完全还原型通过CXCL12-CXCR4招募白细胞，二硫键型通过TLR4触发促炎因子分泌。

2. 2.

   核酸类：细胞外DNA通过TLR9-cGAS/STING通路激活I型干扰素反应；外泌RNA（exRNA）与LL37形成复合物后通过TLR7/8介导自身免疫疾病发展。

3. 3.

   线粒体源性：线粒体DNA（mtDNA）通过TLR9和NLRP3炎症小体激活免疫反应，而线粒体双链RNA（mt-dsRNA）通过RIG-I/MDA5通路诱导抗病毒样反应。

模式识别受体及其信号转导

PRRs作为先天免疫核心传感器，主要分为五类：

• •

  TLRs：通过MyD88依赖途径激活NF-κB和MAPK，或通过TRIF依赖途径诱导I型干扰素。例如HMGB1-TLR4相互作用在系统性红斑狼疮（SLE）中促进中性粒细胞NETosis。

• •

  NLRs：NLRP3炎症小体通过"启动-激活"双信号机制组装，最终导致GSDMD介导的细胞焦亡和IL-1β释放，在心肌缺血再灌注损伤中扩大炎症反应。

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  CLRs：如Mincle通过识别SAP130等DAMPs促进巨噬细胞M1型极化，在肺纤维化中加剧间质炎症。

• •

  RAGE：作为免疫球蛋白超家族成员，通过PI3K-AKT和JNK等多条通路调控基因表达，在阿尔茨海默病（AD）中促进Aβ寡聚体沉积。

DAMPs的疾病调控网络

肿瘤：DAMPs表现出双重作用。促瘤方面，HMGB1-RAGE轴通过有氧糖酵解促进乳腺癌转移；抑瘤方面，免疫原性细胞死亡（ICD）释放的HSP70通过NKG2D激活自然杀伤细胞。

心血管疾病：心肌梗死时释放的S100A8/A9通过TLR4-MyD88通路激活NLRP3炎症小体，而cfDNA通过cGAS-STING-IRF3通路抑制血管新生。

神经系统疾病：创伤性脑损伤（TBI）中，星形胶质细胞释放的S100B通过RAGE激活小胶质细胞，形成神经炎症正反馈循环。

靶向治疗策略

1. 1.

   细胞死亡通路调控：坏死抑制剂Nec-1通过阻断RIPK1磷酸化减轻脑缺血损伤；焦亡抑制剂VX-765在心肌梗死模型中缩小梗死面积。

2. 2.

   单克隆抗体：抗HMGB1抗体在蛛网膜下腔出血模型中改善脑血管痉挛。

3. 3.

   小分子抑制剂：TLR4拮抗剂Eritoran通过阻断HMGB1-TLR4轴减轻肝缺血再灌注损伤；NLRP3抑制剂MCC950在动脉瘤模型中抑制平滑肌细胞表型转化。

4. 4.

   基因编辑技术：CRISPR-Cas9敲除NLRP3基因可减轻糖尿病肾病中的足细胞凋亡。

未来挑战与解决方案

临床转化面临三大瓶颈：DAMPs分子异质性需多靶点联合治疗（如HMGB1抗体+MCC950协同抑制脓毒症炎症）；药物递送系统优化（pH响应型纳米粒增强肿瘤靶向）；个体化治疗策略（AI算法动态调整给药方案）。新型外泌体载体和刺激响应型纳米平台为突破这些限制提供了可能。