"SAHRANG试验：加兰他敏治疗蛛网膜下腔出血的安全性与耐受性多中心随机对照研究"

本研究针对蛛网膜下腔出血(SAH)后神经功能损伤难题，开展首个加兰他敏(Galantamine)多中心双盲随机对照试验。结果显示该胆碱酯酶抑制剂(AChEi)在SAH急性期和亚急性期应用安全耐受性良好，虽未显著改善90天mRS评分，但在生活质量(EQ5D5L VAS)改善方面展现潜在优势，为后续大样本研究奠定基础。

　　

蛛网膜下腔出血（SAH）被称为"脑卒中中的闪电"，虽仅占脑卒中的10%，却以35%的高死亡率和致残率成为神经科医生最棘手的难题。更令人担忧的是，幸存者中超过半数面临终身认知障碍，2.6倍于普通人群的痴呆风险让这个平均发病年龄仅51岁的群体陷入生存质量危机。传统治疗聚焦于动脉瘤处理和血管痉挛防治，但对炎症级联反应这个"隐形杀手"却束手无策——大量证据表明，脑损伤触发的全身炎症风暴会通过释放IL-6、TNF-α等细胞因子持续破坏神经元突触连接。

正是在这样的背景下，美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的Bosco Seong Kyu Yang团队将目光投向了加兰他敏——这个2001年获批治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂，近年被发现具有独特的α7烟碱受体(α7nAChR)变构调节能力，能通过"胆碱能抗炎通路"抑制小胶质细胞活化。动物实验显示其可使海马区促炎因子降低40%，但能否在SAH临床实践中复制这种神经保护效应仍是未解之谜。为此，研究者设计了SAHRANG试验，这项开创性工作近期发表在重症神经领域权威期刊《Neurocritical Care》。

研究采用多中心、双盲、随机安慰剂对照设计，关键技术包括：1)严格筛选72小时内发病的Fisher 3级动脉瘤性SAH患者(n=60)；2)分层随机化确保Hunt-Hess评分平衡；3)阶梯式给药方案(8mg/12h或12mg/12h)持续90天；4)多时间点(8个血清+5个脑脊液)炎症因子检测；5)复合终点评估(mRS、MoCA、EQ5D5L)。样本来自Memorial Herman和Methodist医院系统，所有操作遵循CONSORT指南。

【主要结果】

1. 1.

   安全性与耐受性

   37%患者出现心动过缓（两组无差异），3%发生癫痫和皮疹。仅1例加兰他敏组因皮疹停药，与安慰剂组停药率无统计学差异(p=0.92)。90天死亡率加兰他敏组3.3% vs 安慰剂组13.3%(p=0.34)。

2. 2.

   功能与认知结局

   90天改良Rankin量表(mRS)中位数均为2分(p=0.37)，蒙特利尔认知评估(MoCA)分数改善轨迹相似(14 vs 15.8分)。但值得注意的是，早期认知改善幅度更大(30天时提升3.9-4.4分)。

3. 3.

   生活质量变化

   加兰他敏组在30-60天期间EQ5D5L视觉模拟评分(VAS)提升10.7分，显著优于安慰剂组的1.04分下降(p<0.05)。多变量分析证实这种改善独立于年龄、性别等因素(β=10.48, 95%CI 3.07-17.90)。

4. 4.

   炎症标志物

   血清GM-CSF、MCP-1和脑脊液MIP-1α等部分细胞因子在个别时间点出现组间差异，但未形成持续抑制模式。例如T1期血清TNF-α水平差异达44%(p=0.044)。

讨论与启示

这项研究首次证实加兰他敏在SAH急性期的应用安全性，打破了胆碱能药物在危重患者中易引发不良反应的固有认知。尤其令人振奋的是生活质量指标的改善，这与该药在帕金森病中表现出的"多维度获益"特性不谋而合——研究者推测可能是通过增强丘脑-前额叶投射改善了情感调节能力。但阴性结果同样值得深思：炎症标志物的阴性结果可能反映SAH患者特殊的自主神经失调状态，此时迷走神经刺激的"抗炎开关"已处于饱和；而mRS的"天花板效应"提示未来研究可能需要更敏感的认知评估工具。

临床转化方面，研究为后续Ⅲ期试验提供了关键参数：基于20%的mRS改善幅度，预计需510例样本才能获得80%统计效能。团队特别强调心动过缓监测的重要性，尽管其发生率与SAH本身并发症重叠，但胆碱能亢进可能推波助澜。这些发现不仅为SAH治疗开辟了新路径，更启示我们：神经保护剂的给药时机和生物标志物选择可能比药物本身特性更决定临床成败。