PPARα-FADS2-DHA轴调控角质形成细胞脂肪酸代谢重编程在银屑病皮肤炎症中的关键作用

这篇研究揭示了脂肪酸去饱和酶2（FADS2）通过PPARα-FADS2-DHA-NF-κB轴调控银屑病炎症的新机制。研究发现角质形成细胞中FADS2表达下调会破坏多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢，尤其是二十二碳六烯酸（DHA）合成，从而激活NF-κB信号通路，促进中性粒细胞趋化因子（如CXCL1/CXCL8）分泌。通过药理学激活PPARα可恢复FADS2表达，显著改善小鼠银屑病样皮炎，为代谢-免疫交叉调控提供了新靶点。

　　

2.1 FADS2在银屑病皮损角质形成细胞中表达下调

多不饱和脂肪酸（PUFA）是皮肤结构和功能的关键成分。通过分析公共转录组数据集（GSE13355和GSE51440）发现，银屑病患者皮损中FADS2、FADS1和ELOVL5等PUFA合成关键酶表达显著降低，其中FADS2下调最显著。免疫荧光证实FADS2蛋白在银屑病表皮角质形成细胞（K14⁺）中特异性减少，而FADS1和ELOVL5蛋白水平反而升高。小鼠咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病模型也观察到FADS2随病程进展持续下调的现象。

2.2 FADS2沉默加剧IMQ诱导的银屑病样皮炎

通过siRNA敲低小鼠皮肤FADS2后，IMQ处理组表现出更严重的耳部增厚（增加约40%）、表皮增生（增厚2.1倍）和中性粒细胞浸润（Ly6G⁺细胞增加3.5倍）。RT-qPCR显示炎症因子IL-17A、TNF-α和中性粒细胞趋化因子CXCL1、CSF3表达显著上调，同时NF-κB磷酸化水平升高。流式细胞术证实中性粒细胞比例从对照组的12.3%增至28.7%。

2.3 FADS2缺失通过NF-κB激活促炎

在M5（IL-17A/TNF-α/IL-1α/IL-22/OSM）刺激的HaCaT细胞中，FADS2沉默导致CXCL1/CXCL8等趋化因子mRNA水平升高4-8倍，同时S100A7/A8/A9等抗菌肽表达增加。RNA-seq分析显示NF-κB结合是最显著富集的分子功能（P=1.2×10^-5）。NF-κB抑制剂BAY 11-7082可逆转FADS2缺失引起的炎症因子高表达。

2.4 角质形成细胞特异性FADS2调控体内炎症

采用AAV9-K14载体实现表皮特异性FADS2操控后：

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  敲低组：IMQ处理后PASI评分升高2.3倍，表皮Ki67⁺细胞增加80%，中性粒细胞浸润增加2.5倍

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  过表达组：上述指标分别降低57%、45%和62%，且NF-κB磷酸化水平显著下降

2.5 FADS2缺陷破坏PUFA代谢稳态

脂质组学显示FADS2沉默导致DHA/ALA比值下降67%（P<0.001）。外源DHA处理可抑制M5诱导的CXCL1表达（降低72%），并减少NF-κB p65磷酸化。

2.6 PPARα是FADS2上游转录激活因子

临床样本中PPARα与FADS2表达呈正相关（r=0.82）。在HaCaT细胞中：

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  PPARα激动剂WY14643使FADS2表达增加3.1倍

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  该效应被siFADS2完全阻断，证实FADS2是PPARα抗炎作用的关键介质

3 讨论与展望

该研究首次阐明PPARα-FADS2-DHA轴通过代谢-免疫对话调控银屑病炎症的机制。FADS2作为Δ6-去饱和酶，其表达下降导致DHA合成障碍，解除对NF-κB的抑制作用，形成"角质形成细胞-中性粒细胞"恶性循环。值得注意的是，局部应用PPARα激动剂WY14643可显著改善小鼠模型症状，但该效果在FADS2敲除小鼠中消失，提示靶向该通路具有转化医学潜力。未来需在IL-23注射模型和人源化皮肤移植模型中进一步验证，并探索FADS2表观遗传调控机制。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均保留原文格式如K14⁺、NF-κB等）