精神分裂症遗传风险新机制：亚阈值GWAS位点揭示树突发育与形态发生异常

这篇研究通过整合全基因组显著关联信号（GWAS）和亚阈值位点（subGWAS，5×10?8?6），首次系统揭示了树突发育与形态发生（DDM）通路在精神分裂症（SCZ）遗传风险中的核心作用。研究结合多组学分析鉴定出304个高风险基因（HRGs），并通过人诱导多能干细胞（hiPSC）模型验证了候选基因CUL7和DCC的过表达导致神经元突触长度显著减少（35%和24%），同时发现其通过转录因子CUX1/2和NEUROD1调控网络影响神经发育。该成果为SCZ的病理机制提供了新视角，并为靶向治疗开发奠定基础。

　　

引言

精神分裂症（SCZ）作为高遗传性（约80%）的精神疾病，其多基因本质和生物学机制尚未完全阐明。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定200余个风险位点，但仅能解释小部分遗传力。近年研究表明，亚阈值GWAS位点（subGWAS）可能蕴含重要信号。本研究创新性地联合分析显著性GWAS（sigGWAS）和subGWAS位点，通过多维度验证揭示了树突发育异常这一全新病理机制。

结果解析

亚阈值位点的遗传学价值

通过对比不同样本量的GWAS数据集（PGC、CLOZUK+PGC、PGC3），发现55%的新增显著位点与前期subGWAS信号存在连锁不平衡（LD，r²≥0.9）。表观遗传分析显示，subGWAS位点的连锁区域显著富集于背外侧前额叶皮层（DLPFC）增强子（P<1×10^?3），且脑组织特异性高于非脑组织7.5倍。

高风险基因与功能模块

采用整合风险基因选择器（iRIGS）框架，从304个HRGs中鉴定出177个subHRGs。这些基因在胎儿期表达显著（P<4.48×10^?4），且富集于脆性X智力低下蛋白（FMRP）靶点等已知SCZ通路。值得注意的是，subHRGs特异性关联树突发育（DD）和形态发生（DM）相关基因（P_DD=2.03×10^?3），如DCC和CUL7，而sigHRGs主要涉及突触功能。

实验验证与机制探索

在hiPSC分化神经元中过表达DCC和CUL7（基于脑组织eQTL证据），观察到神经突长度分别减少35%和24%。转录组分析发现1837个差异表达基因（DE_CUL7），显著富集于神经元迁移（P=1.35×10^?73）等通路。调控网络分析揭示，这些基因受CUX1/2和NEUROD1等转录因子调控，其中CUX1已知与皮层树突棘密度降低相关。

跨疾病意义

LD评分回归（LDSC）证实DDM基因在双相情感障碍（BD）和重度抑郁症（MDD）中同样显著富集（P_DM=5.34×10^?3），支持精神疾病共享神经发育缺陷机制。单细胞数据进一步显示DD基因在兴奋性/抑制性神经元中特异性表达，提示其在整个生命周期中的作用。

讨论与展望

本研究突破性地证明：

1. 1.

   亚阈值分析策略能有效发现弱效应通路，DDM的检出填补了SCZ遗传架构空白

2. 2.

   DCC作为Netrin-1受体，其风险等位基因通过上调表达破坏多巴胺环路，与临床抗精神病药作用机制吻合

3. 3.

   CUL7-RING泛素连接酶复合物的功能异常可能通过蛋白质稳态影响树突发育

未来需结合CRISPR筛选（如Perturb-Seq）直接验证非编码变异功能，并探索基于DDM通路的精准治疗策略，如调节Netrin-1/DCC轴或开发合成突触组织蛋白。该研究为理解SCZ的神经发育起源提供了分子层面新证据，也为跨精神疾病的治疗靶点开发指明方向。